Palbociclib bij progressieve hersenmetastasen

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten een histologisch of cytologisch bevestigde ziekte hebben van een solide tumor
• Deelnemers moeten een meetbare ziekte in het CZS hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie als ≥10 mm.

• Deelnemers moeten progressieve CZS-laesies hebben, zoals gedefinieerd door een van de volgende:

  • Patiënten kunnen meerdere progressieve CZS-laesies hebben, waarvan sommige zijn behandeld met SRS of een operatie. Patiënten komen in aanmerking als ze een of meer onbehandelde (door chirurgie of SRS) progressieve laesies hebben die meetbaar zijn.
  • Patiënten hebben na de operatie meetbare resterende of progressieve laesies.
  • Patiënten die eerder WBRT en/of SRS hebben gehad, komen in aanmerking, maar er moet ondubbelzinnig bewijs zijn van progressie van ten minste één laesie die is behandeld met bestraling (bijv. weefseldiagnose). Biopsie kan worden overwogen voor een definitieve diagnose.
  • Patiënten die eerder zijn behandeld met systemische therapie voor CZS-metastasen komen in aanmerking.
• Leeftijd ≥ 18 jaar. De toxiciteit van palbociclib bij kinderen is niet bekend.
• ECOG-prestatiestatus ≤2 (Karnofsky ≥60%, zie bijlage A)

• Deelnemers moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • leukocyten ≥3.000/mcl
  • absoluut aantal neutrofielen ≥1.500/mcl
  • bloedplaatjes ≥100.000/mcl
  • hemoglobine >9g/dL

  • totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal

    --- OF

  • > 1,5 x de institutionele bovengrens van normaal toegestaan ​​als direct bilirubine binnen het normale bereik ligt.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionele bovengrens van normaal

  • creatinine binnen normale institutionele grenzen

    --- OF

  • creatinineklaring ≥60 ml/min/1,73 m2 voor deelnemers met creatininewaarden boven de institutionele norm.
  • basislijn QTc <480 ms
• De effecten van palbociclib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en 6 maanden na voltooiing van de toediening van palbociclib.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
• Weefsel van een eerdere craniotomie of biopsie voor genetische sequentiebepaling (ten minste één FFPE-blok of 15 ongekleurde objectglaasjes). Patiënten die eerder zijn beoordeeld op genetische sequentiebepaling en die voldoen aan de vereisten van rubriek 9.2.1, hoeven geen extra weefsel beschikbaar te hebben voor toekomstige genetische sequentiebepaling.
• Aanwezigheid van verandering in CDK-route (amplificaties in CDK4, CDK6, CCND1, CCND2, CCND3 of CCNE1 of verlies van CDKN2A)
• Patiënten met progressieve extracraniële ziekte worden niet uitgesloten.
• Stabiele corticosteroïden gedurende minimaal 7 dagen

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande behandeling met CDK4/6-remmer
• Deelnemers die chemotherapie, immunotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 2 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek of degenen die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 2 weken eerder zijn toegediend.
• Deelnemers die andere onderzoeksagenten ontvangen
• Deelnemers die gelijktijdig andere chemotherapieën of immunotherapieën voor hun kanker krijgen (behalve patiënten die letrozol, anastrozol, exemestaan, tamoxifen, fulvestrant, trastuzumab, bisfosfonaten of ovariële onderdrukkingstherapie zullen krijgen)
• Leptomeningeale betrokkenheid van kanker
• Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als palbociclib (waaronder abemaciclib)
• Deelnemers die medicijnen of stoffen krijgen die matige of sterke remmers of inductoren van CYP3A-iso-enzymen zijn, komen niet in aanmerking. Lijsten met medicijnen en stoffen waarvan bekend is of die mogelijk een wisselwerking hebben met de CYP3A-iso-enzymen, zijn te vinden in bijlage C en zijn ook te vinden in rubriek 5.4. Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte lijst te raadplegen, zoals http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medische referentieteksten zoals de Physicians' Desk Reference kunnen deze informatie ook verschaffen. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruiden product.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat het effect van palbociclib op een zich ontwikkelende foetus onbekend is. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met palbociclib, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met palbociclib.
• HIV-positieve deelnemers die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met palbociclib. Bovendien lopen deze deelnemers een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie. Indien geïndiceerd, zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij deelnemers die antiretrovirale combinatietherapie krijgen.
• Huidig ​​gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen (zie bijlage C)
• MRI-scans niet kunnen ondergaan.
• QTc>480 msec (gebaseerd op de gemiddelde waarde van de ECG's in drievoud), familie- of persoonlijke voorgeschiedenis van lange of korte QTc-verlenging, of Torsade de Pointes (TdP).
• Ongecontroleerde elektrolytenstoornissen die de effecten van QTc-verlengende medicijnen (bijv. hypocalciëmie, hypokaliëmie, hypomagnesiëmie