Palbociclibe em Metástases Cerebrais Progressivas

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter doença confirmada histológica ou citologicamente de qualquer tumor sólido
• Os participantes devem ter doença mensurável no SNC, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão como ≥10 mm.

• Os participantes devem ter lesões progressivas do SNC, conforme definido por um dos seguintes:

  • Os pacientes podem ter múltiplas lesões progressivas do SNC, algumas das quais foram tratadas por SRS ou cirurgia. Os pacientes são elegíveis se tiverem uma ou mais lesões progressivas não tratadas (por cirurgia ou SRS) mensuráveis.
  • Os pacientes apresentam lesões residuais ou progressivas mensuráveis ​​após a cirurgia.
  • Os pacientes que tiveram WBRT e/ou SRS anteriores são elegíveis, mas deve haver evidência inequívoca de progressão de pelo menos uma lesão tratada por radiação (por exemplo, diagnóstico tecidual). A biópsia pode ser considerada para o diagnóstico definitivo.
  • Os pacientes que foram previamente tratados com terapia sistêmica para metástases do SNC são elegíveis.
• Idade ≥ 18 anos. A toxicidade de palbociclibe em crianças é desconhecida.
• Status de desempenho ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, consulte o Apêndice A)

• Os participantes devem ter funções normais de órgãos e medulas, conforme definido abaixo:

  • leucócitos ≥3.000/mcL
  • contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/mcL
  • plaquetas ≥100.000/mcL
  • hemoglobina >9g/dL

  • bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal

    --- OU

  • > 1,5 x limite superior normal permitido pela instituição se a bilirrubina direta estiver dentro da faixa normal.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × limite superior institucional do normal

  • creatinina dentro dos limites institucionais normais

    --- OU

  • depuração de creatinina ≥60 mL/min/1,73 m2 para participantes com níveis de creatinina acima do normal institucional.
  • QTc basal <480ms
• Os efeitos de palbociclibe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 6 meses após a conclusão da administração de palbociclibe.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Tecido de uma craniotomia prévia ou biópsia para sequenciamento genético (pelo menos um bloco FFPE ou 15 lâminas não coradas). Pacientes previamente avaliados para sequenciamento genético que atendem aos requisitos da seção 9.2.1 não precisam ter tecido adicional disponível para sequenciamento genético prospectivo.
• Presença de alteração na via CDK (amplificação em CDK4, CDK6, CCND1, CCND2, CCND3 ou CCNE1 ou perda de CDKN2A)
• Pacientes com doença extracraniana progressiva não serão excluídos.
• Corticosteroides estáveis ​​por pelo menos 7 dias

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio com inibidor de CDK4/6
• Participantes que fizeram quimioterapia, imunoterapia ou radioterapia dentro de 2 semanas (6 semanas para nitrosoureas ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 2 semanas antes.
• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação
• Participantes que estão recebendo outras quimioterapias ou imunoterapias concomitantes para o câncer (exceto para pacientes que receberão letrozol, anastrozol, exemestano, tamoxifeno, fulvestranto, trastuzumabe, bisfosfonatos ou terapia de supressão ovariana)
• Envolvimento leptomeníngeo do câncer
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao palbociclibe (incluindo abemaciclibe)
• Os participantes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam inibidores ou indutores moderados ou fortes das isoenzimas CYP3A não são elegíveis. Listas incluindo medicamentos e substâncias conhecidas ou com potencial para interagir com as isoenzimas CYP3A são fornecidas no Apêndice C e também podem ser encontradas na seção 5.4. Como as listas desses agentes mudam constantemente, é importante consultar regularmente uma lista atualizada com frequência, como http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; textos de referência médica, como o Physicians' Desk Reference, também podem fornecer essas informações. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto à base de plantas.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o efeito de palbociclibe em um feto em desenvolvimento é desconhecido. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com palbociclibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com palbociclibe.
• Participantes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com palbociclibe. Além disso, esses participantes correm maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula. Estudos apropriados serão realizados em participantes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado.
• Uso atual de medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT (consulte o Apêndice C)
• Incapaz de passar por exames de ressonância magnética.
• QTc>480 mseg (com base no valor médio dos ECGs triplicados), história familiar ou pessoal de prolongamento longo ou curto do QTc ou Torsade de Pointes (TdP).
• Distúrbios eletrolíticos descontrolados que podem agravar os efeitos do medicamento que prolonga o intervalo QTc (p. hipocalcemia, hipocalemia, hipomagnesemia