Палбоциклиб при прогрессирующих метастазах в головной мозг

Критерии включения:

• Участники должны иметь гистологически или цитологически подтвержденное заболевание любой солидной опухолью.
• У участников должно быть измеримое заболевание ЦНС, определяемое как минимум одно поражение, которое можно точно измерить хотя бы в одном измерении как ≥10 мм.

• Участники должны иметь прогрессирующие поражения ЦНС, определяемые одним из следующих признаков:

  • У пациентов могут быть множественные прогрессирующие поражения ЦНС, некоторые из которых были вылечены с помощью SRS или хирургического вмешательства. Пациенты имеют право на участие, если у них есть одно или несколько нелеченых (хирургическим путем или SRS) прогрессирующих поражений, которые поддаются измерению.
  • После операции у пациентов обнаруживаются измеримые остаточные или прогрессирующие поражения.
  • Пациенты, ранее перенесшие WBRT и/или SRS, имеют право на участие, но должны быть недвусмысленные доказательства прогрессирования по крайней мере одного поражения, пролеченного лучевой терапией (например, тканевая диагностика). Биопсия может рассматриваться для окончательного диагноза.
  • Пациенты, которые ранее получали системную терапию метастазов в ЦНС, имеют право на участие.
• Возраст ≥ 18 лет. Токсичность палбоциклиба у детей неизвестна.
• Функциональный статус ECOG ≤2 (по Карновскому ≥60%, см. Приложение A)

• Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • лейкоциты ≥3000/мкл
  • абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл
  • тромбоциты ≥100 000/мкл
  • гемоглобин >9 г/дл

  • общий билирубин ≤ 1,5 x установленный верхний предел нормы

    --- ИЛИ

  • > 1,5 x верхняя граница допустимой нормы, если прямой билирубин находится в пределах нормы.
  • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × верхняя граница нормы для учреждения

  • креатинин в пределах нормы

    --- ИЛИ

  • клиренс креатинина ≥60 мл/мин/1,73 м2 для участников с уровнем креатинина выше нормы учреждения.
  • базовый QTc <480 мс
• Влияние палбоциклиба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и в течение всего периода участия в исследовании. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватных методов контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 6 месяцев после завершения приема палбоциклиба.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
• Ткань после предыдущей трепанации черепа или биопсии для генетического секвенирования (как минимум один блок FFPE или 15 неокрашенных слайдов). Пациентам, ранее оцененным для генетического секвенирования, которые соответствуют требованиям раздела 9.2.1, не нужно иметь дополнительную ткань для проспективного генетического секвенирования.
• Наличие изменения в пути CDK (амплификация в CDK4, CDK6, CCND1, CCND2, CCND3 или CCNE1 или потеря CDKN2A)
• Не исключаются пациенты с прогрессирующим экстракраниальным заболеванием.
• Стабильные кортикостероиды не менее 7 дней

Критерий исключения:

• Предшествующее лечение ингибитором CDK4/6
• Участники, которые прошли химиотерапию, иммунотерапию или лучевую терапию в течение 2 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование или те, кто не оправился от побочных эффектов из-за агентов, введенных более чем за 2 недели до этого.
• Участники, получающие любые другие исследовательские агенты
• Участники, которые одновременно получают другие химиотерапевтические или иммунотерапевтические препараты для лечения своего рака (за исключением пациентов, которые будут получать летрозол, анастрозол, экземестан, тамоксифен, фулвестрант, трастузумаб, бисфосфонаты или терапию, подавляющую яичники)
• Лептоменингиальное поражение рака
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с палбоциклибом (включая абемациклиб)
• Участники, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются умеренными или сильными ингибиторами или индукторами изоферментов CYP3A, не допускаются. Списки, включающие лекарства и вещества, известные или способные взаимодействовать с изоферментами CYP3A, представлены в Приложении C, а также в разделе 5.4. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому списку, такому как http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; медицинские справочные тексты, такие как настольный справочник врачей, также могут содержать эту информацию. В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент подумывает о новом безрецептурном лекарстве или растительный продукт.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку влияние палбоциклиба на развивающийся плод неизвестно. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери палбоциклибом, следует прекратить грудное вскармливание, если мать лечится палбоциклибом.
• ВИЧ-положительные участники, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с палбоциклибом. Кроме того, эти участники подвергаются повышенному риску смертельных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией. Соответствующие исследования будут проведены среди участников, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Использование в настоящее время препаратов, которые, как известно, удлиняют интервал QT (см. Приложение C)
• Невозможно пройти МРТ.
• QTc>480 мс (на основе среднего значения трехкратной повторности ЭКГ), семейный или личный анамнез длинного или короткого удлинения интервала QTc или пируэтной желудочковой тахикардии (TdP).
• Неконтролируемые электролитные расстройства, которые могут усугубить эффекты препаратов, удлиняющих интервал QTc (например, гипокальциемия, гипокалиемия, гипомагниемия