Undersøk sikkerhet, tolerabilitet, PK, PD og effektivitet av Risdiplam (RO7034067) hos spedbarn med type 1 spinal muskelatrofi (FIREFISH)
1. august 2024 oppdatert av: Hoffmann-La Roche
En todelt sømløs, åpen, multisenterstudie for å undersøke sikkerhet, tolerabilitet, farmakokinetikk, farmakodynamikk og effekt av Risdiplam (RO7034067) hos spedbarn med type 1 spinal muskelatrofi
Åpen, multisenter klinisk studie skal vurdere sikkerhet, tolerabilitet, farmakokinetisk (PK), farmakodynamikk (PD) og effekt av Risdiplam (RO7034067) hos spedbarn med type 1 spinal muskelatrofi (SMA).
Studien består av to deler, en eksplorativ dosefinnende del (del 1) og en bekreftende del (del 2) som vil undersøke Risdiplam (RO7034067) i 24 måneder ved dosen valgt i del 1.
Studieoversikt
Studietype
Intervensjonell
Registrering (Faktiske)
62
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.
Studiesteder
-
-
-
Gent, Belgia, 9000
- UZ Gent
-
Leuven, Belgia, 3000
- UZ Leuven Gasthuisberg
-
Liège, Belgia, 4000
- CHR de la Citadelle
-
-
-
-
RJ
-
Rio de Janeiro, RJ, Brasil, CEP 21941-912
- Instituto de Puericultura e Pediatria Martagão Gesteira
-
-
SP
-
Sao Paulo, SP, Brasil, 05403-000
- Hospital das Clinicas - FMUSP_X; Neurologia
-
-
-
-
Moskovskaja Oblast
-
Moscow, Moskovskaja Oblast, Den russiske føderasjonen, 125412
- Russian Children Neuromuscular Center of Veltischev
-
-
-
-
California
-
Palo Alto, California, Forente stater, 94304
- Stanford University Medical Center
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Forente stater, 60611
- Ann and Robert H. Lurie Children Hospital of Chicago
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Forente stater, 02115
- Boston Childrens Hospital
-
-
New York
-
New York, New York, Forente stater, 10032
- Columbia University Medical Center; The Neurological Institute of New York
-
-
-
-
-
Bron, Frankrike, 69677
- Hopital Femme Mere Enfant; Medecine Physique et Readaptation Pediatrique ? L?ESCALE
-
Paris, Frankrike, 75571
- Hôpital Armand Trousseau
-
-
-
-
Lazio
-
Roma, Lazio, Italia, 00165
- IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù; U.O. Malattie Neuromuscolari e Neurodegenerative
-
Roma, Lazio, Italia, 00168
- Policlinico Agostino Gemelli; Dipartimento di Neuropsichiatria Infantile
-
-
Liguria
-
Genova, Liguria, Italia, 16147
- IRCCS Istituto Giannina Gaslini; U.O.S.D. Centro di Miologia e Patologie Neurodegenerative
-
-
Lombardia
-
Milano, Lombardia, Italia, 20122
- Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico; Unità Operativa Complessa di Neurologia
-
Milano, Lombardia, Italia, 20133
- Fondazione IRCCS Istituto Neurologico ?Carlo Besta?; UO di Neurologia dello Sviluppo
-
-
-
-
-
Hyogo, Japan, 663-8501
- Hyogo Medical University Hospital
-
-
-
-
-
Beijing City, Kina, 100034
- Peking University First Hospital
-
Shanghai, Kina, 201102
- Children's Hospital of Fudan University
-
-
-
-
-
Zagreb, Kroatia, 10000
- Clinical Medical Center Zagreb; University Hospital Rebro Department of Paediatrics
-
-
-
-
-
Gda?sk, Polen, 80-952
- Szpital Gdanskiego Uniwersytetu Medycznego; Clinic of developmental neurology
-
Warszawa, Polen, 04-730
- The Children?s Memorial Health Institute Department of Neurology and Epileptology
-
-
-
-
-
Riyadh, Saudi-Arabia, 11211
- King Faisal Specialist Hospital and Research Centre Building
-
-
-
-
-
Belgrade, Serbia, 11000
- Institute for Mother and Child Dr. Vukan Cupic
-
-
-
-
-
Barcelona, Spania, 08035
- Hospital Universitari Vall d'Hebron; Area Genética Clínica y Molecular
-
Sevilla, Spania, 41013
- Hospital Universitario Virgen del Rocío
-
-
Barcelona
-
Esplugues De Llobregas, Barcelona, Spania, 08950
- Hospital Sant Joan de Déu
-
-
-
-
-
Basel, Sveits, 4005
- Universitäts-Kinderspital (UKBB) Neuropädiatrie
-
-
-
-
-
Ankara, Tyrkia, 06100
- Hacettepe University, School of Medicine; Pediatrics Department; Pediatrics Child Neurology Unit
-
Atasehir- Istanbul, Tyrkia, 34752
- Hospital Yeditepe University Kozyatagi; Pediatry
-
-
-
-
-
Kharkov, Ukraina, 61068
- Ams of Ukraine; Inst. of Neurology, Psychiatry & Narcology
-
-
Deltakelseskriterier
Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
1 måned til 7 måneder (Barn)
Tar imot friske frivillige
Nei
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Klinisk historie, tegn eller symptomer som kan tilskrives type 1 SMA med debut etter 28 dager, men før 3 måneders alder
- Svangerskapsalder på 37 til 42 uker
- Bekreftet diagnose av 5q-autosomal recessiv SMA
- Deltakerne har to overlevelsesmotorneuron 2 (SMN2) genkopier, som bekreftet av sentral testing
- Kroppsvekt større enn eller lik (>=) tredje persentil for alder, ved bruk av passende landsspesifikke retningslinjer
- Å motta tilstrekkelig ernæring og hydrering (med eller uten gastrostomi) på tidspunktet for screening, etter etterforskerens mening
- Tilstrekkelig restituert fra enhver akutt sykdom på tidspunktet for screening og ansett som godt nok til å delta etter etterforskerens mening
Ekskluderingskriterier:
- Samtidig eller tidligere deltakelse i en legemiddel- eller enhetsstudie innen 90 dager før screening eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst
- Samtidig eller tidligere administrering av SMN2-målrettet antisense-oligonukleotid, SMN2 spleisemodifikator eller genterapistudie
- Enhver historie med celleterapi
- Sykehusinnleggelse for lungehendelse innen de siste 2 månedene, eller planlagt på tidspunktet for screening
- Tilstedeværelse av klinisk relevante elektrokardiogram (EKG) abnormiteter før administrasjon av studiemedisin
- Ustabile gastrointestinale, nyre-, lever-, endokrine eller kardiovaskulære sykdommer
- Deltakere som trenger invasiv ventilasjon eller trakeostomi
- Deltakere som trenger våken ikke-invasiv ventilasjon eller med våken hypoksemi (arteriell oksygenmetning mindre enn [<] 95 prosent [%) med eller uten ventilatorstøtte
- Deltakere med en historie med respirasjonssvikt eller alvorlig lungebetennelse, og som ikke har gjenopprettet lungefunksjonen helt på tidspunktet for screening
- Flere eller faste kontrakturer og/eller hoftesubluksasjon eller dislokasjon ved fødsel
- Tilstedeværelse av ikke-SMA-relaterte samtidige syndromer eller sykdommer
- Enhver alvorlig sykdom innen én måned før screeningundersøkelsen eller febersykdom innen én uke før screening og opp til første doseadministrasjon
- Enhver hemmer av cytokrom P450 (CYP) 3A4 og/eller en hvilken som helst organisk kationtransportør 2 (OCT-2) og multilegemiddel- og toksinekstruderingssubstrater (MATE) tatt innen 2 uker og/eller induserer av CYP3A4 tatt innen 4 uker (eller innen 5). - ganger eliminasjonshalveringstiden, avhengig av hva som er lengst) før dosering eller deltakere (og moren, hvis de ammer spedbarnet) tar noen næringsstoffer som er kjent for å modulere CYP3A-aktivitet og kjente flavinholdige monooksygenase (FMO) 1- eller FMO3-hemmere eller substrater
- Tidligere bruk (på ethvert tidspunkt i deltakernes liv) og/eller forventet behov for kinoloner (klorokin og hydroksyklorokin), tioridazin, vigabatrin, retigabin eller andre legemidler som er kjent for å forårsake retinal toksisitet under studien. Spedbarn eksponert for klorokin, hydroksykolorokin, tioridazin, vigabatrin, retigabin eller legemidler med kjent retinal toksisitet gitt til mødre under graviditet (og amming) bør ikke registreres.
- Nylig historie (mindre enn 6 måneder) med oftalmisk sykdom som ville forstyrre gjennomføringen av studien, vurdert av en øyelege
- Terapeutisk bruk, definert som bruk i 8 uker eller lenger, av følgende medisiner innen 90 dager før innmelding: riluzol, valproinsyre, hydroksyurea, natriumfenylbutyrat, butyratderivater, kreatin, karnitin, veksthormon, anabole steroider, probenecid, forventede midler for å øke eller redusere muskelstyrken, midler med kjent eller antatt histon deacetylase (HDAC) hemmende effekt, medisiner kjent for eller mistenkt for å forårsake retinal toksisitet (deferoksamin, topiramat, latanoprost, niacin, rosiglitazon, tamoxifen, cantaxanthin, sildenafil og interferon) medisiner med kjente fototoksisitetsforpliktelser (f.eks. orale retinoider inkludert reseptfrie [OTC] formuleringer, amiodaron, fenotiaziner og bruk av minocyklin)
Studieplan
Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Sekvensiell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Del 1 (Dosefinding): Risdiplam (RO7034067)
Deltakerne vil motta flere stigende doser av risdiplam (RO7034067), administrert oralt én gang daglig i minimum 4 uker for å velge dose for del 2. I løpet av det første behandlingsåret vil de fleste deltakerne bytte til del 2-dosen.
I løpet av det andre behandlingsåret vil alle del 1-deltakere motta del 2-dosen.
De vil deretter gå inn i en 3-årig åpen forlengelsesfase og fortsette å få risdiplam i samme dose.
|
Risdiplam vil bli administrert oralt.
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Del 2 (bekreftende): Risdiplam (RO7034067)
Deltakerne vil motta risdiplam (RO7034067), administrert oralt én gang daglig i dosen definert i del 1 av studien, i en varighet på 24 måneder.
De vil deretter gå inn i en 3-årig åpen forlengelsesfase og fortsette å få risdiplam i samme dose.
|
Risdiplam vil bli administrert oralt.
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Del 1: Utvalgt del 2-dose av Risdiplam
Tidsramme: Minimum 2 uker ved steady state eksponering
|
Alle data om sikkerhet, tolerabilitet, PK og PD tilgjengelig frem til den kliniske skjæringsdatoen 5. januar 2018, pluss data som ble tilgjengelig før øyeblikksbildet av databasen 6. februar 2018, ble inkludert i den interne overvåkingskomiteens (IMC) gjennomgang.
IMC var ansvarlig for å velge dose for del 2 av studien (pivotal dose).
En ekstern uavhengig dataovervåkingskomité (iDMC) gjennomgikk data fra del 1 og bekreftet dosevalgsbeslutningen til IMC.
Dosen for del 2 valgt av IMC var en dose som: 1. Ble vurdert til å være trygg og godt tolerert, basert på alle tilgjengelige sikkerhetsdata fra del 1 og bekreftet av iDMC; 2. Resulterte i en eksponering ved steady-state under eksponeringsgrensen (middelverdi) på AUC0-24h,ss 2000 ng*t/mL (justert for fri-fraksjon, hvis nødvendig); 3. Resulterte i en SMN-proteinøkning som var forventet å være klinisk relevant.
|
Minimum 2 uker ved steady state eksponering
|
|
Del 2: Prosentandel av spedbarn som sitter uten støtte i minst 5 sekunder, vurdert av punkt 22 i bruttomotorisk skala på Bayley-skalaen for spedbarns- og småbarnsutvikling, tredje utgave (BSID-III) ved 12. måned
Tidsramme: Måned 12
|
BSID-III er en standardisert vurdering som vanligvis brukes til å evaluere utvikling på tvers av fem domener hos spedbarn og små barn i alderen 1 til 42 måneder.
Den grovmotoriske subskalaen til BSID-III blir evaluert basert på lineær og hierarkisk oppnåelse av motoriske ferdigheter, slik det sees hos typisk utviklende barn.
Den grovmotoriske skalaen består av 72 elementer skåret til 0 (ikke i stand til å utføre aktiviteten) eller 1 (kriterier for oppnådd element).
Punkt 22 anses ikke som oppnådd dersom spedbarnet sitter alene i mindre enn 5 sekunder før det mister balansen og faller om, eller hvis spedbarnet bruker armene for å støtte seg opp.
Vurderingen ble tatt opp på video på studiestedene og gjennomgått/poengsummet av to uavhengige vurderere.
90 % CI for én prøve binomial ble beregnet ved bruk av Clopper-Pearson (eksakt) metode.
|
Måned 12
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Del 2: Prosentandel av spedbarn som oppnår en poengsum på 40 eller høyere i barnesykehuset i Philadelphia spedbarnstest av nevromuskulære lidelser (CHOP-INTEND) ved måned 12
Tidsramme: Måned 12
|
CHOP-INTEND-instrumentet ble utviklet for å evaluere motorisk funksjon hos spedbarn med SMA i alderen 1,4 til 37,9 måneder.
Den består av 16 elementer, der hvert element vurderer en spesifikk motorisk oppgave gradert på en skala fra 0 til 4, der null er ingen respons og 4 er en komplett respons.
Den totale poengsummen varierer fra 0 til 64, med høyere poengsum i samsvar med bedre motorisk funksjon.
90 % CI for én prøve binomial ble beregnet ved bruk av Clopper-Pearson (eksakt) metode.
|
Måned 12
|
|
Del 2: Prosentandel av spedbarn som oppnår en økning på >/= 4 poeng i CHOP-INTEND-poengsummen fra baseline ved måned 8 og 12
Tidsramme: Måned 8, måned 12
|
CHOP-INTEND-instrumentet ble utviklet for å evaluere motorisk funksjon hos spedbarn med SMA i alderen 1,4 til 37,9 måneder.
Den består av 16 elementer, der hvert element vurderer en spesifikk motorisk oppgave gradert på en skala fra 0 til 4, der null er ingen respons og 4 er en komplett respons.
Den totale poengsummen varierer fra 0 til 64, med høyere poengsum i samsvar med bedre motorisk funksjon.
90 % CI for én prøve binomial ble beregnet ved bruk av Clopper-Pearson (eksakt) metode.
|
Måned 8, måned 12
|
|
Del 2: Prosentandel av spedbarn som oppnår hodekontroll (definert som en score på >/= 3 for CHOP-INTEND element 12) i månedene 8, 12 og 24
Tidsramme: Måned 8, måned 12, måned 24
|
CHOP-INTEND-instrumentet ble utviklet for å evaluere motorisk funksjon hos spedbarn med SMA i alderen 1,4 til 37,9 måneder.
Den består av 16 elementer, der hvert element vurderer en spesifikk motorisk oppgave gradert på en skala fra 0 til 4, der null er ingen respons og 4 er en komplett respons.
Den totale poengsummen varierer fra 0 til 64, med høyere poengsum i samsvar med bedre motorisk funksjon.
90 % CI for én prøve binomial ble beregnet ved bruk av Clopper-Pearson (eksakt) metode.
|
Måned 8, måned 12, måned 24
|
|
Del 2: Endring fra baseline i total råpoengsum for BSID-III bruttomotorisk skala ved måned 12 og 24
Tidsramme: Grunnlinje, måned 12, måned 24
|
BSID-III er en standardisert vurdering som vanligvis brukes til å evaluere utvikling på tvers av fem domener hos spedbarn og små barn i alderen 1 til 42 måneder.
Den grovmotoriske subskalaen til BSID-III blir evaluert basert på lineær og hierarkisk oppnåelse av motoriske ferdigheter, slik det sees hos typisk utviklende barn.
Den grovmotoriske skalaen består av 72 elementer skåret til 0 (ikke i stand til å utføre aktiviteten) eller 1 (kriterier for oppnådd element).
I denne studien ble den grovmotoriske skalaen vurdert på en modifisert måte sammenlignet med standard administrasjon.
En total råpoengsum ble beregnet ved å summere elementskårene for å gi en maksimal mulig poengsum på 72.
|
Grunnlinje, måned 12, måned 24
|
|
Del 2: Prosentandel av spedbarn som oppnår oppnåelsesnivåene til en undergruppe av motoriske milepæler vurdert i Hammersmith Infant Neurological Examination Module 2 (HINE-2) ved 8. måned
Tidsramme: Måned 8
|
HINE ble designet for å evaluere spedbarn mellom 2 måneder og 24 måneder.
Det er et enkelt og standardisert instrument som inkluderer 26 elementer som vurderer ulike aspekter ved nevrologiske undersøkelser, som kraniale nerver, holdning, bevegelser, tonus og reflekser.
I denne studien ble modul 2 av HINE (HINE-2) vurdert.
HINE-2 evaluerer 8 utviklingsmilepæler (hodekontroll, sittende, frivillig grep, evne til å sparke, rulle, krype, stå og gå) scoret på en 3, 4 eller 5-punkts skala, med 0 som indikerer manglende evne til å utføre en oppgave og en poengsum på 2, 3 eller 4 (avhengig av oppgaven) som indikerer full milepælsutvikling.
Den totale poengsummen beregnes ved å summere varepoengene for å gi en maksimal mulig poengsum på 26.
Dette målet representerer delsetttall i måned 8 for kun hodekontroll, evne til å sparke og rullende milepæler.
|
Måned 8
|
|
Del 2: Prosentandel av spedbarn som oppnår de motoriske milepælene som er vurdert i Hammersmith Infant Neurological Examination Module 2 (HINE-2) ved 12. måned
Tidsramme: Måned 12
|
HINE ble designet for å evaluere spedbarn mellom 2 måneder og 24 måneder.
Det er et enkelt og standardisert instrument som inkluderer 26 elementer som vurderer ulike aspekter ved nevrologiske undersøkelser, som kraniale nerver, holdning, bevegelser, tonus og reflekser.
I denne studien ble modul 2 av HINE (HINE-2) vurdert.
HINE-2 evaluerer 8 utviklingsmilepæler (hodekontroll, sittende, frivillig grep, evne til å sparke, rulle, krype, stå og gå) scoret på en 3, 4 eller 5-punkts skala, med 0 som indikerer manglende evne til å utføre en oppgave og en poengsum på 2, 3 eller 4 (avhengig av oppgaven) som indikerer full milepælsutvikling.
Den totale poengsummen beregnes ved å summere varepoengene for å gi en maksimal mulig poengsum på 26.
|
Måned 12
|
|
Del 2: Prosentandel av spedbarn som oppnår de motoriske milepælene som er vurdert i Hammersmith Infant Neurological Examination Module 2 (HINE-2) ved 24. måned
Tidsramme: Måned 24
|
HINE ble designet for å evaluere spedbarn mellom 2 måneder og 24 måneder.
Det er et enkelt og standardisert instrument som inkluderer 26 elementer som vurderer ulike aspekter ved nevrologiske undersøkelser, som kraniale nerver, holdning, bevegelser, tonus og reflekser.
I denne studien ble modul 2 av HINE (HINE-2) vurdert.
HINE-2 evaluerer 8 utviklingsmilepæler (hodekontroll, sittende, frivillig grep, evne til å sparke, rulle, krype, stå og gå) scoret på en 3, 4 eller 5-punkts skala, med 0 som indikerer manglende evne til å utføre en oppgave og en poengsum på 2, 3 eller 4 (avhengig av oppgaven) som indikerer full milepælsutvikling.
Den totale poengsummen beregnes ved å summere varepoengene for å gi en maksimal mulig poengsum på 26.
|
Måned 24
|
|
Del 2: Prosentandelen av motormilepælssvarere som vurdert av HINE-2 i månedene 12 og 24
Tidsramme: Måned 12, måned 24
|
HINE-2 evaluerer 8 utviklingsmilepæler skåret på en 3-, 4- eller 5-punkts skala, med 0 som indikerer manglende evne til å utføre en oppgave og en skåre på 2, 3 eller 4 (avhengig av oppgaven) som indikerer full milepælsutvikling.
Den totale poengsummen beregnes ved å summere varepoengene for å gi en maksimal mulig poengsum på 26.
For definisjonen av motorisk milepælsvar er en forbedring i en motorisk milepæl definert som en minst 2-punkts økning i evnen til å sparke (eller maksimal score) eller en 1-poengs økning i hodekontroll, rulling, sittende, krypende, stående, eller gå.
Forverring er på samme måte definert som en 2-punkts reduksjon i evnen til å sparke (eller laveste poengsum) eller en 1-poengs reduksjon i hodekontroll, rulling, sittende, krypende, stående eller gå.
Frivillig grep er unntatt fra definisjonen.
Et spedbarn klassifiseres som en responder hvis flere motoriske milepæler viser forbedring enn viser forverring.
90 % CI for én prøve binomial ble beregnet ved bruk av Clopper-Pearson (eksakt) metode.
|
Måned 12, måned 24
|
|
Del 2: Høyeste motoriske milepæl oppnådd av seks spesifiserte milepæler vurdert i BSID-III bruttomotorskalaen etter månedene 12 og 24
Tidsramme: Måned 12, måned 24
|
BSID-III er en standardisert vurdering som vanligvis brukes til å evaluere utvikling på tvers av fem domener hos spedbarn og små barn i alderen 1 til 42 måneder.
Den grovmotoriske subskalaen til BSID-III blir evaluert basert på lineær og hierarkisk oppnåelse av motoriske ferdigheter, slik det sees hos typisk utviklende barn.
Den grovmotoriske skalaen består av 72 elementer skåret til 0 (ikke i stand til å utføre aktiviteten) eller 1 (kriterier for oppnådd element).
Dette spesifikke tiltaket inkluderte 6 milepæler: Punkt 9 'Styr hodet oppreist i 15 sekunder', element 14 'Ruller fra side til rygg', element 22 'Sitter uten støtte i 5 sekunder', element 30 'Kryper på magen', element 40 'Står alene' og artikkel 42 'Går alene'.
Rapportert her er prosentandelen av deltakerne for hvem det rapporterte elementet var det høyeste elementet oppnådd av disse seks elementene innen måned 12 og 24.
|
Måned 12, måned 24
|
|
Del 2: Prosentandel av spedbarn som sitter uten støtte i minst 5 sekunder, vurdert av punkt 22 i BSID-III-bruttomotorisk skala ved måned 24
Tidsramme: Måned 24
|
BSID-III er en standardisert vurdering som vanligvis brukes til å evaluere utvikling på tvers av fem domener hos spedbarn og små barn i alderen 1 til 42 måneder.
Den grovmotoriske subskalaen til BSID-III blir evaluert basert på lineær og hierarkisk oppnåelse av motoriske ferdigheter, slik det sees hos typisk utviklende barn.
Den grovmotoriske skalaen består av 72 elementer skåret til 0 (ikke i stand til å utføre aktiviteten) eller 1 (kriterier for oppnådd element).
Punkt 22 anses ikke som oppnådd dersom spedbarnet sitter alene i mindre enn 5 sekunder før det mister balansen og faller om, eller hvis spedbarnet bruker armene for å støtte seg opp.
Vurderingen ble tatt opp på video på studiestedene og gjennomgått/poengsummet av to uavhengige vurderere.
90 % CI for én prøve binomial ble beregnet ved bruk av Clopper-Pearson (eksakt) metode.
|
Måned 24
|
|
Del 2: Prosentandel av spedbarn som sitter uten støtte i minst 30 sekunder, vurdert av punkt 26 i BSID-III Gross Motor Scale ved måned 24
Tidsramme: Måned 24
|
BSID-III er en standardisert vurdering som vanligvis brukes til å evaluere utvikling på tvers av fem domener hos spedbarn og små barn i alderen 1 til 42 måneder.
Den grovmotoriske subskalaen til BSID-III blir evaluert basert på lineær og hierarkisk oppnåelse av motoriske ferdigheter, slik det sees hos typisk utviklende barn.
Den grovmotoriske skalaen består av 72 elementer skåret til 0 (ikke i stand til å utføre aktiviteten) eller 1 (kriterier for oppnådd element).
Punkt 26 anses ikke som oppnådd dersom spedbarnet sitter alene i mindre enn 30 sekunder før det mister balansen og faller, eller hvis spedbarnet bruker armene for å støtte seg opp.
Vurderingen ble tatt opp på video på studiestedene og gjennomgått/poengsummet av to uavhengige vurderere.
90 % CI for én prøve binomial ble beregnet ved bruk av Clopper-Pearson (eksakt) metode.
|
Måned 24
|
|
Del 2: Prosentandel av spedbarn som står alene i henhold til punkt 40 i BSID-III Gross Motor Scale ved måned 24
Tidsramme: Måned 24
|
BSID-III er en standardisert vurdering som vanligvis brukes til å evaluere utvikling på tvers av fem domener hos spedbarn og små barn i alderen 1 til 42 måneder.
Den grovmotoriske subskalaen til BSID-III blir evaluert basert på lineær og hierarkisk oppnåelse av motoriske ferdigheter, slik det sees hos typisk utviklende barn.
Den grovmotoriske skalaen består av 72 elementer skåret til 0 (ikke i stand til å utføre aktiviteten) eller 1 (kriterier for oppnådd element).
Rapportert her er prosentandelen av deltakerne som oppnådde punkt 40 "Står alene" i måned 24.
Vurderingen ble tatt opp på video på studiestedene og gjennomgått/poengsummet av to uavhengige vurderere.
90 % CI for én prøve binomial ble beregnet ved bruk av Clopper-Pearson (eksakt) metode.
|
Måned 24
|
|
Del 2: Prosentandelen av spedbarn som går alene, vurdert av punkt 42 i BSID-III Gross Motor Scale ved måned 24
Tidsramme: Måned 24
|
BSID-III er en standardisert vurdering som vanligvis brukes til å evaluere utvikling på tvers av fem domener hos spedbarn og små barn i alderen 1 til 42 måneder.
Den grovmotoriske subskalaen til BSID-III blir evaluert basert på lineær og hierarkisk oppnåelse av motoriske ferdigheter, slik det sees hos typisk utviklende barn.
Den grovmotoriske skalaen består av 72 elementer skåret til 0 (ikke i stand til å utføre aktiviteten) eller 1 (kriterier for oppnådd element).
Rapportert her er prosentandelen av deltakerne som oppnådde punkt 42 "Gå alene" i måned 24.
Vurderingen ble tatt opp på video på studiestedene og gjennomgått/poengsummet av to uavhengige vurderere.
90 % CI for én prøve binomial ble beregnet ved bruk av Clopper-Pearson (eksakt) metode.
|
Måned 24
|
|
Del 2: Prosentandel av spedbarn som er i live uten permanent ventilasjon ved månedene 12 og 24
Tidsramme: Måned 12, måned 24
|
Permanent ventilasjon er definert som >/=16 timer med ikke-invasiv ventilasjon per dag eller intubasjon i >21 påfølgende dager i fravær av, eller etter oppløsning av, en akutt reversibel hendelse; eller trakeostomi.
Permanente ventilasjonshendelser ble gjennomgått og bekreftet av en uavhengig bedømmelseskomité.
Kaplan-Meier metodikk ble brukt for å estimere prosentene.
90 % CI ble beregnet ved å bruke den komplementære log-log-transformasjonen.
|
Måned 12, måned 24
|
|
Del 2: Prosentandel av spedbarn som er i live ved måned 12 og 24
Tidsramme: Måned 12, måned 24
|
Kaplan-Meier metodikk ble brukt for å estimere prosentene.
90 % CI ble beregnet ved å bruke den komplementære log-log-transformasjonen.
|
Måned 12, måned 24
|
|
Del 2: Prosentandel av spedbarn som er uten permanent ventilasjon ved månedene 12 og 24
Tidsramme: Måned 12, måned 24
|
Permanent ventilasjon er definert som >/=16 timer med ikke-invasiv ventilasjon per dag eller intubasjon i >21 påfølgende dager i fravær av, eller etter oppløsning av, en akutt reversibel hendelse; eller trakeostomi.
Permanente ventilasjonshendelser ble gjennomgått og bekreftet av en uavhengig bedømmelseskomité.
Kaplan-Meier metodikk ble brukt for å estimere prosentene.
90 % CI ble beregnet ved å bruke den komplementære log-log-transformasjonen.
|
Måned 12, måned 24
|
|
Del 2: Prosentandel av spedbarn som oppnår en reduksjon på minst 30 grader i fasevinkel fra baseline, målt ved respiratorisk pletysmografi (RP) ved måned 12
Tidsramme: Måned 12
|
RP måler graden av synkronisering mellom abdominal og thorax bur-drevet pust.
Svakheten i interkostale muskler fører til asynkronisering av thorax med diafragma, noe som resulterer i ineffektive og paradoksale pustemønstre.
Graden av synkronisering mellom bevegelsen av brystveggen og magen under respirasjonssyklusen kan uttrykkes som fasevinkelen mellom de to avdelingene og måles ved å plassere to RP-bånd rundt thorax og abdomen.
Ved paradoksal pust er fasevinkelen reversert sammenlignet med normal ventilasjonssyklus.
En fasevinkel på 0° indikerer perfekt bevegelse i fase, mens en verdi på 180° indikerer fullstendig ut-av fase bevegelse mellom de to rommene.
I dette tiltaket ble 8 eller flere gyldige pust brukt for å bestemme fasevinkelen ved hvert besøk; beregningen ble ikke utført hvis færre enn 8 gyldige pust hadde blitt målt.
90 % CI for én prøve binomial ble beregnet ved bruk av Clopper-Pearson (eksakt) metode.
|
Måned 12
|
|
Del 2: Prosentandel av spedbarn som ikke trenger åndedrettsstøtte (invasiv eller ikke-invasiv) ved månedene 12 og 24
Tidsramme: Måned 12, måned 24
|
90 % CI for én prøve binomial ble beregnet ved bruk av Clopper-Pearson (eksakt) metode.
|
Måned 12, måned 24
|
|
Del 2: Prosentandel av spedbarn som er i stand til å spise oralt i månedene 12 og 24
Tidsramme: Måned 12, måned 24
|
Evne til å fôre oralt inkluderer deltakere som blir matet oralt og deltakere som er matet via en kombinasjon av oral- og sondeernæring.
90 % CI for én prøve binomial ble beregnet ved bruk av Clopper-Pearson (eksakt) metode.
|
Måned 12, måned 24
|
|
Del 2: Antropometrisk undersøkelse av vekt målt i kilogram
Tidsramme: Måned 12, måned 24
|
Antropometrisk undersøkelse inkluderte vekt, høyde, hodeomkrets og brystomkrets.
|
Måned 12, måned 24
|
|
Del 2: Antropometrisk undersøkelse av høyde, hodeomkrets og brystomkrets målt i centimeter
Tidsramme: Måned 12, måned 24
|
Antropometrisk undersøkelse inkluderte vekt, høyde, hodeomkrets og brystomkrets.
|
Måned 12, måned 24
|
|
Del 2: Tid til døden
Tidsramme: Inntil 24 måneder
|
Mediantiden til hendelsen ble estimert ved bruk av Kaplan-Meier-metodikk.
90 % KI ble estimert ved å bruke metoden til Brookmeyer og Crowley.
|
Inntil 24 måneder
|
|
Del 2: Tid til død eller permanent ventilasjon
Tidsramme: Inntil 24 måneder
|
Permanent ventilasjon er definert som >/=16 timer med ikke-invasiv ventilasjon per dag eller intubasjon i >21 påfølgende dager i fravær av, eller etter oppløsning av, en akutt reversibel hendelse; eller trakeostomi.
Permanente ventilasjonshendelser ble gjennomgått og bekreftet av en uavhengig bedømmelseskomité.
Mediantiden til hendelsen ble estimert ved bruk av Kaplan-Meier-metodikk.
90 % KI ble estimert ved å bruke metoden til Brookmeyer og Crowley.
|
Inntil 24 måneder
|
|
Del 2: Tid til permanent ventilasjon
Tidsramme: Inntil 24 måneder
|
Permanent ventilasjon er definert som >/=16 timer med ikke-invasiv ventilasjon per dag eller intubasjon i >21 påfølgende dager i fravær av, eller etter oppløsning av, en akutt reversibel hendelse; eller trakeostomi.
Permanente ventilasjonshendelser ble gjennomgått og bekreftet av en uavhengig bedømmelseskomité.
Mediantiden til hendelsen ble estimert ved bruk av Kaplan-Meier-metodikk.
90 % KI ble estimert ved å bruke metoden til Brookmeyer og Crowley.
|
Inntil 24 måneder
|
|
Del 1 og del 2: Antall deltakere med uønskede hendelser (AE) og alvorlige uønskede hendelser (SAE)
Tidsramme: Fra første dose opptil 30 dager etter siste dose risdiplam (opptil 60 måneder)
|
En uønsket hendelse (AE) er enhver uheldig medisinsk hendelse hos en pasient som får et farmasøytisk produkt og som ikke nødvendigvis trenger å ha en årsakssammenheng med behandlingen.
En uønsket hendelse kan derfor være et hvilket som helst ugunstig og utilsiktet tegn (inkludert et unormalt laboratoriefunn, for eksempel), symptom eller sykdom som er tidsmessig forbundet med bruken av et farmasøytisk produkt, enten det anses relatert til det farmasøytiske produktet eller ikke.
Eksisterende forhold som forverres i løpet av en studie regnes også som uønskede hendelser.
|
Fra første dose opptil 30 dager etter siste dose risdiplam (opptil 60 måneder)
|
|
Del 2: Antall deltakere med AE og SAE som fører til seponering av behandling
Tidsramme: Fra første dose opptil 30 dager etter siste dose risdiplam (opptil 60 måneder)
|
En uønsket hendelse (AE) er enhver uheldig medisinsk hendelse hos en pasient som får et farmasøytisk produkt og som ikke nødvendigvis trenger å ha en årsakssammenheng med behandlingen.
En uønsket hendelse kan derfor være et hvilket som helst ugunstig og utilsiktet tegn (inkludert et unormalt laboratoriefunn, for eksempel), symptom eller sykdom som er tidsmessig forbundet med bruken av et farmasøytisk produkt, enten det anses relatert til det farmasøytiske produktet eller ikke.
Eksisterende forhold som forverres i løpet av en studie regnes også som uønskede hendelser.
|
Fra første dose opptil 30 dager etter siste dose risdiplam (opptil 60 måneder)
|
|
Del 2: Antall deltakere med AE og SAE som fører til behandlingsendring/-avbrudd
Tidsramme: Fra første dose opptil 30 dager etter siste dose risdiplam (opptil 60 måneder)
|
En uønsket hendelse (AE) er enhver uheldig medisinsk hendelse hos en pasient som får et farmasøytisk produkt og som ikke nødvendigvis trenger å ha en årsakssammenheng med behandlingen.
En uønsket hendelse kan derfor være et hvilket som helst ugunstig og utilsiktet tegn (inkludert et unormalt laboratoriefunn, for eksempel), symptom eller sykdom som er tidsmessig forbundet med bruken av et farmasøytisk produkt, enten det anses relatert til det farmasøytiske produktet eller ikke.
Eksisterende forhold som forverres i løpet av en studie regnes også som uønskede hendelser.
|
Fra første dose opptil 30 dager etter siste dose risdiplam (opptil 60 måneder)
|
|
Del 2: Maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) av Risdiplam
Tidsramme: Dag 1: 2, 4, 6, 24 timer etter dose; Dager 14, 119, 245, 364, 427, 490, 609, 728: forhåndsdose; Dager 28, 56, 182, 301, 546, 672: førdose, 2, 4, 6 timer etter dose
|
Her rapporteres den maksimale observerte konsentrasjonen gjennom observasjonsperioden.
|
Dag 1: 2, 4, 6, 24 timer etter dose; Dager 14, 119, 245, 364, 427, 490, 609, 728: forhåndsdose; Dager 28, 56, 182, 301, 546, 672: førdose, 2, 4, 6 timer etter dose
|
|
Del 2: Area Under the Curve (AUC) Fra 0 til 24 timer med Risdiplam ved besøk i år 5
Tidsramme: År 5 besøk: forhåndsdose
|
AUC ble utledet ved modellering og simulering via populasjonsfarmakokinetikk-metoden (PPK) basert på kun år 5 før-dose-konsentrasjonsmåling.
Derfor er ingen andre tidspunkter rapportert.
|
År 5 besøk: forhåndsdose
|
|
Del 2: Konsentrasjon ved slutten av et doseringsintervall (Ctrough) av Risdiplam ved år 5
Tidsramme: Forhåndsdosering ved år 5
|
Ctrough ved år 5 var den siste prøven før dosen samlet inn fra hver deltaker som hadde minst 1400 dager med risdiplam-behandlingsvarighet.
|
Forhåndsdosering ved år 5
|
|
Del 2: Medianfoldsendring fra baseline i overlevelse av motorneuron (SMN) proteinnivåer i blod
Tidsramme: Dag 1, 28, 119, 245, 364, 609, 728, 819 og 1820
|
Dag 1, 28, 119, 245, 364, 609, 728, 819 og 1820
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.
Sponsor
Etterforskere
- Studieleder: Clinical Trials, Hoffmann-La Roche
Publikasjoner og nyttige lenker
Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.
Generelle publikasjoner
- Masson R, Mazurkiewicz-Beldzinska M, Rose K, Servais L, Xiong H, Zanoteli E, Baranello G, Bruno C, Day JW, Deconinck N, Klein A, Mercuri E, Vlodavets D, Wang Y, Dodman A, El-Khairi M, Gorni K, Jaber B, Kletzl H, Gaki E, Fontoura P, Darras BT; FIREFISH Study Group. Safety and efficacy of risdiplam in patients with type 1 spinal muscular atrophy (FIREFISH part 2): secondary analyses from an open-label trial. Lancet Neurol. 2022 Dec;21(12):1110-1119. doi: 10.1016/S1474-4422(22)00339-8. Epub 2022 Oct 14.
- Baranello G, Darras BT, Day JW, Deconinck N, Klein A, Masson R, Mercuri E, Rose K, El-Khairi M, Gerber M, Gorni K, Khwaja O, Kletzl H, Scalco RS, Seabrook T, Fontoura P, Servais L; FIREFISH Working Group. Risdiplam in Type 1 Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med. 2021 Mar 11;384(10):915-923. doi: 10.1056/NEJMoa2009965. Epub 2021 Feb 24.
- Cances C, Vlodavets D, Comi GP, Masson R, Mazurkiewicz-Beldzinska M, Saito K, Zanoteli E, Dodman A, El-Khairi M, Gorni K, Gravestock I, Hoffart J, Scalco RS, Darras BT; ANCHOVY Working Group. Natural history of Type 1 spinal muscular atrophy: a retrospective, global, multicenter study. Orphanet J Rare Dis. 2022 Jul 29;17(1):300. doi: 10.1186/s13023-022-02455-x.
- Darras BT, Masson R, Mazurkiewicz-Beldzinska M, Rose K, Xiong H, Zanoteli E, Baranello G, Bruno C, Vlodavets D, Wang Y, El-Khairi M, Gerber M, Gorni K, Khwaja O, Kletzl H, Scalco RS, Fontoura P, Servais L; FIREFISH Working Group. Risdiplam-Treated Infants with Type 1 Spinal Muscular Atrophy versus Historical Controls. N Engl J Med. 2021 Jul 29;385(5):427-435. doi: 10.1056/NEJMoa2102047.
Studierekorddatoer
Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
23. desember 2016
Primær fullføring (Faktiske)
14. november 2019
Studiet fullført (Faktiske)
22. desember 2023
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
21. september 2016
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
22. september 2016
Først lagt ut (Antatt)
23. september 2016
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
7. august 2024
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
1. august 2024
Sist bekreftet
1. juli 2024
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Sykdommer i sentralnervesystemet
- Sykdommer i nervesystemet
- Nevrologiske manifestasjoner
- Nevromuskulære sykdommer
- Nevrodegenerative sykdommer
- Nevromuskulære manifestasjoner
- Patologiske tilstander, anatomiske
- Ryggmargssykdommer
- Motor Neuron sykdom
- Muskelatrofi
- Atrofi
- Muskelatrofi, spinal
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Agenter fra det perifere nervesystemet
- Nevromuskulære midler
- Risdiplam
Andre studie-ID-numre
- BP39056
- 2016-000778-40 (EudraCT-nummer)
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
JA
IPD-planbeskrivelse
Kvalifiserte forskere kan be om tilgang til individuelle pasientnivådata gjennom plattformen for forespørsel om kliniske studiedata (www.vivli.org).
Ytterligere detaljer om Roches kriterier for kvalifiserte studier er tilgjengelig her (https://vivli.org/ourmember/roche/).
For ytterligere detaljer om Roches globale retningslinjer for deling av klinisk informasjon og hvordan du ber om tilgang til relaterte kliniske studiedokumenter, se her (https://www.roche.com/research_and_development/who_we_are_how_we_work/clinical_trials/our_commitment_to_data_sharing.htm).
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Ja
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Nei
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .