Evaluering av PCV-planer i en naiv befolkning i Vietnam

Bakgrunn Pneumokokkkonjugatvaksine (PCV) har betydelig redusert byrden av pneumokokksykdom. WHO anbefaler for tiden å gi PCV som 3 doser - enten 3 doser i spedbarnsalderen med femverdig vaksine (3p+0), eller to doser i spedbarnsalderen etterfulgt av en booster rundt slutten av det første leveåret (2p+1). 3p+0-planen brukes i mange land og introduserer PCV med Gavi-støtte mens flere europeiske land bruker 2p+1-planen. Imidlertid introduserer deres høye pris og gjeldende anbefaling om minst 3 doser for å oppnå full individuell beskyttelse for spedbarn en betydelig økonomisk byrde. Som et resultat har mange mellominntektsland ennå ikke introdusert PCV-er, og lavinntektsland som har introdusert PCV-er ved hjelp av Gavi, Vaksinealliansen, kan kanskje ikke opprettholde PCV-vaksinasjon etter å ha uteksaminert seg fra GAVI-støtte.

Til dags dato har PCV-programmer blitt utviklet for å gi optimal individuell beskyttelse av vaksinerte, men erfaring i utviklede land indikerer at flokkimmunitet, som genereres ved å redusere transport og dermed overføring av vaksineserotyper i samfunnet, kontrollerer pneumokokksykdom av vaksinetype hos vaksinerte og både uvaksinerte individer [1]. Ved å bruke PCV-påvirkning på vaksinetypetransport som en markør for vaksinetypesykdom [2], vil etterforskerne undersøke muligheten for å redusere antall spedbarnsdoser i PCV-immuniseringsplanen, for å gjøre mer effektiv bruk av flokkimmunitet i beskyttelsen mot pneumokokker. sykdom.

Studiemål og mål Primærmål 1- Utforskerne vil måle effekten av 1p+1-skjemaet på vaksinetype pneumokokkbærer og ikke-inferioritet sammenlignet med en 2p+1- eller 3p+0-plan hos (a) barn i alderen 4-11 måneder , dvs. etter alderen til en fullført primærserie og før alderen der de ville fått en boosterdose (dette er befolkningen som er mest utsatt for pneumokokksykdom og sannsynligvis vil motta mindre direkte beskyttelse fra en redusert primærserie), og (b) barn i alderen 14-24 måneder, dvs. etter alderen der en boosterdose gis i behandlingsarmene (dette er begynnelsen på aldersperioden da den mest intense overføringen av pneumokokker antas å forekomme).

Sekundært mål 1 - Etterforskerne vil måle effekten (både direkte + indirekte effekter) av 0p+1-skjemaet mot vaksinetypetransport og ikke-underordnethet mot henholdsvis 2p+1 eller/og 3p+0-skjemaer hos (a) barn i alderen 4-11 måneder, og (b) barn i alderen 14-24 måneder,.

Sekundært mål 2 - Utforskerne vil måle effekten av 1p+1- og 0p+1-skjemaene mot vaksinetypetransport og ikke-underlegenhet mot henholdsvis 2p+1- eller 3p+0-skjemaer blant uvaksinerte mødre.

Sekundært mål 3- Etterforskerne vil måle effekten av catchup-vaksinasjonseffekten i samfunnet ved å gjennomføre og post-catchup-vognundersøkelse, 4 måneder etter den andre catchup-vaksinasjonskampanjen.

Sekundært mål 4 - Etterforskerne vil utvikle matematiske modeller for å forutsi virkningen av 1p+1- og 0p+1-planer mot vaksinetypetransport og sykdom i Nha Trang hvis de introduseres samtidig til alle klynger etter en catch up-kampanje, og utlede virkningen av slike tidsplaner i andre overføringsinnstillinger.

Studiested: Studien vil bli utført i 27 kommuner i Nha Trang, sentrale Vietnam, som er hovedstaden i Khánh Hòa-provinsen og har rundt 400 000 innbyggere. PCV10 ble nylig registrert i Vietnam. Imidlertid er PCV ennå ikke introdusert i det nasjonale immuniseringsprogrammet i Vietnam.

Studiedesign: Etterforskerne vil gjennomføre en randomisert PCV-klyngeforsøk i 27 kommuner i Nha Trang by. Det vil være fire forskjellige tidsplaner for PCV-intervensjonsarmer; 1p+1, 0p+1, 2p+1 og 3p+0 tidsplaner. Følgende er PCV-planene som vil bli undersøkt i denne studien.

0p+1 - En enkelt dose PCV ved 12 måneders alder

1. p+1 - En to-dose-plan av PCV ved 2 og 12 måneders alder
2. p+1 - En tre-dose-plan av PCV ved 2, 4 og 12 måneders alder
3. p+0 - En tredoseplan av PCV ved 2, 3 og 4 måneders alder Kommuner vil bli betraktet som klynger. Seks klynger for hver intervensjonsarm og 3 klynger for den uvaksinerte armen vil bli inkludert i studien.

Valg av PCV for studien: PCV10 er nylig registrert i Vietnam og kan kjøpes lokalt, mens dette ennå ikke er tilfelle for PCV13. Derfor bestemte etterforskerne seg for å bruke PCV10 for studien.

Pneumokokkundersøkelse: Nasofaryngeale prøver vil bli samlet inn før oppsamlingsvaksinasjonen og årlig fra 60 forsøkspersoner per aldersgruppe (4-11 mnd, 14-24 mnd) og deres mødre. Etterforskerne vil inkludere 6 klynger for hver intervensjonsarm. Seksti forsøkspersoner vil bli rekruttert fra 3 aldersgrupper (60 barn 4 til 11 måneder gamle, 60 barn 14 til 24 måneder gamle og 120 mødre) fra hver klynge for å oppnå de primære studiemålene, som akkumuleres til 6480 prøver for hver tverrsnitts pneumokokktransport undersøkelse. Våre transportundersøkelser i Nha Trang blant friske barn så vel som sykehusinnlagte barn innlagt med akutt luftveisinfeksjon fant lignende serotypedekning for både PCV10 og PCV13 (henholdsvis ~65 % i helse og ~70 % hos ARI-barn)[3]. Antall klynge og prøvestørrelse ble beregnet basert på Hayes og Moulton [4].

Utvalg av intervensjonskommuner: De 3 kommunene i nord; Vinh Luong, Vinh Phuong og Vinh Hoa vil bli valgt ut som uvaksinerte kommuner basert på den geografiske bakgrunnen. Selv om vi ikke vil vurdere disse kommunene som kontroller for studien, vil inkludering av uvaksinerte kommuner gi informasjon om potensiell transport år for år på grunn av introduksjon av nye stammer fra utenfor Nha Trang eller fra vaksinerte kommuner i Nha Trang. De resterende 24 kommunene vil bli randomisert i 4 armer: en 2p+1-arm, en 3p+0-arm, en 1p+1-arm og en 0p+1-arm. Det er 8 landlige og 19 bykommuner i Nha Trang City. To landkommuner og en bykommune ble valgt ut for den uvaksinerte klyngen, så det var 6 landlige og 18 bykommuner igjen for randomiseringen.

Initial catchup vaksinasjon: en catch up vaksinasjonskampanje vil bli gjennomført før starten av PCV vaksine introduksjon. Tre doser PCV10 vil bli administrert til alle barn mellom 2 - 6 måneder med et intervall på 2 måneder mellom første og andre, og 7 måneder mellom andre og tredje dose. En oppsamling på to doser PCV10 vil bli administrert til alle barn mellom 7 og 18 måneder med et intervall på to måneder mellom de to dosene. Barn mellom 19 og 36 måneder vil få en enkeltdose. Dette forventes å raskt kontrollere sirkulasjonen av vaksineserotyper i disse områdene. Det totale antallet barn under 3 år i 24 kommuner er beregnet til å være omtrent 18 000 (750 x 24). Det totale antallet vaksinedoser som kreves er beregnet til å være 30 000 doser.

PCV-introduksjon hos fødselskohortbarn: Det vil være 4 PCV-intervensjonsplaner; 2p+1 arm, 3p+0 arm, 1p+1 arm og 0p+1 arm i denne studien. Barna vil få PCV basert på hvilken klynge/kommuner de er bosatt i. Dette PCV-vaksinasjonsarbeidet vil starte en måned etter den første catchup-vaksinasjonskampanjen. Basert på gjeldende folketellingsdata anslår etterforskerne at fødselskohorten av barn i hver kommune vil være 250 og det vil være totalt 6000 barn som skal vaksineres per år i 24 behandlingskommuner. Vietnam National Immunization Program vaksinerer DPT-HepB-Hib-vaksine ved 2, 3, 4 måneder og JE-vaksine ved 12 måneder. Etterforskerne vil vaksinere PCV ved samme besøk med de ovennevnte vaksinene.

Prøveinnsamling og testing: Nasofaryngeale prøver vil bli samlet inn fra studiepersonene. Den første screeningtesten vil bli utført ved Nha Trang Pasteur Institute. DNA vil bli ekstrahert fra nasofaryngeale prøvene og screenet for S.pneumoniae lytA-genet ved sanntids PCR-analyse. De positive prøvene vil bli dyrket, DNA-ekstrahert og deretter vil DNA-prøvene bli transportert til MCRI for serotypebestemmelse ved Microarray-analyse. Allerede standardiserte protokoller vil bli brukt for testingen [5].

Tilnærming og dataanalyse: For å imøtekomme primærmål og sekundærmål 1, 2 og 3 vil vi gjennomføre årlige tverrsnittsundersøkelser av nasofaryngeal transport som tester 60 barn 4 til 11 måneder gamle, 60 barn 14 til 24 måneder gamle og deres mødre i hver klynge for tilstedeværelse av vaksineserotypetransport i 27 kommuner i Nha Trang. Sammenligningen av baseline- og post-catchup-vaksinasjonsundersøkelsen vil avdekke effekten av catchup-vaksinasjon til barn <3 år og førstegangsvaksinasjon i samfunnet. Sammenligningen av bæreprevalens i intervensjon/behandling (1p+1 eller 0p+1)-klynger og gullstandard-klynger (2p+1 eller 3p+0) henholdsvis vil tillate aldersgruppespesifikk vurdering av ikke-inferioritet av 1p+ 1- og 0p+1-planer sammenlignet med henholdsvis 2p+1- eller 3p+0-planene med hensyn til beskyttelse mot vaksinetype.

Matematisk modelleringsanalyse: Videre vil vi bruke de innhentede dataene til å tilpasse en dynamisk metapopulasjonsmodell for pneumokokkoverføring til de observerte endringene i pneumokokktransport i de 27 studiekommunene. De estimerte modellparametrene vil bli brukt til å forutsi virkningen av PCV i et scenario der PCV ble introdusert ved bruk av 1p+1 eller 0p+1 tidsplaner i alle 27 kommuner. Vi vil også bruke dette rammeverket til å utlede virkningen av fortsettelse med 1p+1 eller 0p+1 tidsplaner i andre overføringsinnstillinger der PCV-er har vært i bruk og hvor høy kvalitet tillater modellkalibrering (sekundærmål 4).

Overvåking av alvorlige uønskede hendelser: Senter for forebyggende medisin i Nha Trang er ansvarlig for å overvåke SAE/AE relatert til rutinemessig nasjonalt vaksinasjonsprogram i Nha Trang vil samarbeide og støtte om PCV-relaterte SAE-overvåkingsaktiviteter.

Tidslinje: Etterforskerne har allerede mottatt etisk godkjenning fra Nagasaki University, Nagasaki og National Institute of Hygiene and Epidemiology, Hanoi. Helsedepartementet, Vietnam-godkjenning ble også oppnådd i september 2016.

2016, oktober: Innledende vognstudie, etterfulgt av årlige vognundersøkelser samme måned hvert år opptil 5 år.

2017 Februar: Første innhentingsvaksinasjon (andre og tredje oppsamlingsvaksinasjon vil følge 2 måneder etter første dose og 7 måneder etter andre dose) 2017 Mars: Start PCV-introduksjonen i 24 kommuner med ulik tidsplan basert på deres klynge tildeling. Denne PCV-introduksjonen vil vare i 5 år.

2017, juni: Post-catchup vognundersøkelse Årlige tverrsnitts vognundersøkelser vil bli utført i samme måned med baseline vognundersøkelsen i henholdsvis 2017, 2018, 2019, 2020 og 2021.