Avaliação de esquemas de PCV em uma população ingênua no Vietnã

Antecedentes A vacina pneumocócica conjugada (PCVs) reduziu substancialmente o fardo da doença pneumocócica. Atualmente, a OMS recomenda administrar PCVs em 3 doses - 3 doses na infância com vacina Pentavalente (3p+0) ou duas doses na infância seguidas de um reforço no final do primeiro ano de vida (2p+1). A programação 3p+0 é usada em muitos países que introduzem PCV com suporte Gavi, enquanto vários países europeus estão usando a programação 2p+1. No entanto, seu alto preço e a recomendação atual de pelo menos 3 doses para alcançar proteção individual total para lactentes introduzem um ônus financeiro substancial. Como resultado, muitos países de renda média ainda não introduziram PCVs, e países de baixa renda que introduziram PCVs com a ajuda da Gavi, a Vaccine Alliance, podem não ser capazes de manter a vacinação contra PCV depois de se formarem com o apoio da GAVI.

Até o momento, os programas de PCV foram projetados para fornecer proteção individual ideal aos vacinados, mas a experiência em países desenvolvidos indica que a imunidade coletiva, que é gerada pela redução do transporte e, portanto, da transmissão de sorotipos vacinais na comunidade, controla a doença pneumocócica do tipo vacinal em vacinados e indivíduos não vacinados [1]. Usando o impacto do PCV no transporte do tipo de vacina como um marcador da doença do tipo de vacina [2], os investigadores investigarão a viabilidade de reduzir o número de doses infantis no calendário de imunização do PCV, para fazer uso mais eficiente da imunidade de rebanho na proteção contra pneumococos doença.

Alvo e objetivos do estudo Objetivo primário 1- Os investigadores medirão o efeito do esquema 1p+1 na transmissão pneumocócica do tipo vacina e não inferioridade em comparação com um esquema 2p+1 ou 3p+0 em (a) crianças de 4 a 11 meses , ou seja, após a idade de uma série primária concluída e antes da idade em que receberiam uma dose de reforço (esta é a população com maior risco de doença pneumocócica e provavelmente receberá menos proteção direta de uma série primária reduzida) e (b) crianças com idade entre 14-24 meses, ou seja, após a idade em que uma dose de reforço é administrada nos braços de tratamento (este é o início do período de idade em que se acredita que ocorra a transmissão mais intensa de pneumococos).

Objetivo secundário 1 - Os investigadores irão medir o efeito (ambos os efeitos diretos + indiretos) do esquema 0p+1 contra o tipo de vacina portadora e não inferioridade contra esquemas 2p+1 e/ou 3p+0 respectivamente em (a) crianças com idade 4-11 meses, e (b) crianças de 14-24 meses.

Objetivo secundário 2 - Os investigadores medirão o efeito dos esquemas 1p+1 e 0p+1 contra o tipo de vacina portadora e não inferioridade contra esquemas 2p+1 ou 3p+0, respectivamente, entre mães não vacinadas.

Objetivo Secundário 3- Os investigadores medirão o efeito da vacinação de recuperação na comunidade, conduzindo e pesquisando pós-recuperação, 4 meses após a segunda campanha de vacinação de recuperação.

Objetivo secundário 4 - Os investigadores desenvolverão modelos matemáticos para prever o impacto dos esquemas 1p+1 e 0p+1 contra o transporte e doença do tipo vacinal em Nha Trang, se introduzidos simultaneamente em todos os grupos após uma campanha de recuperação, e inferir o impacto de tal horários em outras configurações de transmissão.

Local do estudo: O estudo será realizado em 27 comunas de Nha Trang, centro do Vietnã, que é a capital da província de Khánh Hòa e tem cerca de 400.000 habitantes. O PCV10 foi registrado recentemente no Vietnã. No entanto, o PCV ainda não foi introduzido no programa nacional de imunização do Vietnã.

Desenho do estudo: Os investigadores conduzirão um estudo randomizado de agrupamento de PCV em 27 comunas da cidade de Nha Trang. Haverá quatro esquemas diferentes de braços de intervenção PCV; Programações 1p+1, 0p+1, 2p+1 e 3p+0. A seguir estão os esquemas de PCV que serão investigados neste estudo.

0p+1 - Uma dose única de PCV aos 12 meses de idade

1. p+1 - Um esquema de duas doses de PCV aos 2 e 12 meses de idade
2. p+1 - Um esquema de três doses de PCV aos 2, 4 e 12 meses de idade
3. p+0 - Um esquema de três doses de PCV aos 2, 3 e 4 meses de idade As comunas serão consideradas como grupos. Seis clusters para cada braço de intervenção e 3 clusters para o braço não vacinado serão incluídos no estudo.

Seleção do PCV para o estudo: O PCV10 foi registrado recentemente no Vietnã e pode ser adquirido localmente, embora ainda não seja o caso do PCV13. Portanto, os investigadores decidiram usar PCV10 para o estudo.

Pesquisa de transporte pneumocócico: Amostras nasofaríngeas serão coletadas antes da vacinação de recuperação e anualmente de 60 indivíduos por faixas etárias (4-11 meses, 14-24 meses) e suas mães. Os investigadores incluirão 6 grupos para cada braço de intervenção. Sessenta indivíduos serão recrutados de 3 faixas etárias (60 crianças de 4 a 11 meses de idade, 60 crianças de 14 a 24 meses de idade e 120 mães) de cada grupo para atingir os objetivos primários do estudo, que acumulam 6.480 amostras para cada portador pneumocócico transversal enquete. Nossas pesquisas de transporte em Nha Trang entre crianças saudáveis, bem como crianças hospitalizadas admitidas com infecção respiratória aguda, encontraram cobertura de sorotipo semelhante para PCV10 e PCV13 (~65% na saúde e ~70% em crianças com IRA, respectivamente)[3]. O número de conglomerados e o tamanho da amostra foram calculados com base em Hayes e Moulton [4].

Selecção dos concelhos de intervenção: Os 3 concelhos do norte; Vinh Luong, Vinh Phuong e Vinh Hoa serão selecionados como comunas não vacinadas com base no contexto geográfico. Embora não consideremos essas comunas como controles para o estudo, a inclusão de comunas não vacinadas fornecerá informações sobre o potencial de transmissão ano a ano devido à introdução de novas cepas de fora de Nha Trang ou de comunas vacinadas em Nha Trang. As 24 comunas restantes serão randomizadas em 4 braços: um braço 2p+1, um braço 3p+0, um braço 1p+1 e um braço 0p+1. Existem 8 comunas rurais e 19 urbanas na cidade de Nha Trang. Duas comunas rurais e uma comuna urbana foram selecionadas para o grupo não vacinado, de modo que restaram 6 comunas rurais e 18 urbanas para a randomização.

Vacinação de atualização inicial: será realizada uma campanha de vacinação de atualização antes do início da introdução da vacina PCV. Três doses de PCV10 serão administradas a todas as crianças entre 2 e 6 meses de idade com intervalo de 2 meses entre a primeira e a segunda e 7 meses entre a segunda e a terceira doses. Um catch up de duas doses de PCV10 será administrado a todas as crianças entre 7 e 18 meses de idade com intervalo de dois meses entre as duas doses. Crianças entre 19 e 36 meses de idade receberão uma dose única. Espera-se que isso controle rapidamente a circulação de sorotipos de vacinas nessas áreas. O número total de crianças menores de 3 anos em 24 comunas é estimado em aproximadamente 18.000 (750 x 24). O número total de doses de vacina necessárias é estimado em 30.000 doses.

Introdução de PCV em crianças da coorte de nascimento: Haverá 4 esquemas de intervenção PCV; 2p+1 braço, 3p+0 braço, 1p+1 braço e 0p+1 braço neste estudo. As crianças receberão PCV com base em qual cluster/comunas elas residem. Este trabalho de vacinação contra o PCV terá início um mês após a campanha inicial de vacinação de recuperação. Com base nos dados do censo atual, os investigadores estimam que a coorte de nascimento de crianças em cada comuna será de 250 e haverá um total de 6.000 crianças a serem vacinadas por ano em 24 comunas de tratamento. O Programa Nacional de Imunização do Vietnã vacina DPT-HepB-Hib aos 2, 3, 4 meses e vacina JE aos 12 meses. Os investigadores vacinarão PCV na mesma visita com as vacinas acima.

Coleta de amostras e testes: Amostras nasofaríngeas serão coletadas dos sujeitos do estudo. O teste de triagem inicial será realizado no Nha Trang Pasteur Institute. O DNA será extraído das amostras nasofaríngeas e rastreado para o gene lytA de S.pneumoniae por ensaio de PCR em tempo real. As amostras positivas serão cultivadas, o DNA extraído e então as amostras de DNA serão transportadas para MCRI para determinação de sorotipo por ensaio de Microarray. Para os testes serão utilizados protocolos já padronizados [5].

Abordagem e análise de dados: Para abordar o objetivo primário e o objetivo secundário 1, 2 e 3, conduziremos pesquisas anuais de transporte nasofaríngeo transversal testando 60 crianças de 4 a 11 meses de idade, 60 crianças de 14 a 24 meses de idade e suas mães em cada grupo para o presença de portadores do sorotipo da vacina em 27 comunas de Nha Trang. A comparação da linha de base e da pesquisa de vacinação pós-recuperação revelará o efeito da vacinação de recuperação para crianças <3 anos de idade e a vacinação inicial na comunidade. A comparação da prevalência de portador nos clusters de intervenção/tratamento (1p+1 ou 0p+1) e nos clusters padrão-ouro (2p+1 ou 3p+0), respectivamente, permitirá uma avaliação específica da faixa etária de não inferioridade do 1p+ esquemas 1 e 0p+1 se comparados com os esquemas 2p+1 ou 3p+0 respectivamente no que diz respeito à proteção contra o transporte do tipo de vacina.

Análise de modelagem matemática: Além disso, usaremos os dados adquiridos para ajustar um modelo dinâmico de metapopulação para a transmissão pneumocócica às mudanças observadas no transporte pneumocócico nas 27 comunas do estudo. Os parâmetros estimados do modelo serão usados ​​para prever o impacto do PCV em um cenário onde o PCV foi introduzido usando os esquemas 1p+1 ou 0p+1 em todas as 27 comunas. Também usaremos essa estrutura para inferir o impacto da continuação com esquemas 1p+1 ou 0p+1 em outras configurações de transmissão onde as PCVs estão em uso e onde a alta qualidade permite a calibração do modelo (objetivo secundário 4).

Monitoramento de eventos adversos graves: O centro de medicina preventiva em Nha Trang é responsável pelo monitoramento de SAE/AE relacionado ao programa nacional de vacinação de rotina em Nha Trang, irá colaborar e apoiar as atividades de monitoramento de SAE relacionadas ao PCV.

Cronograma: Os investigadores já receberam aprovação ética da Universidade de Nagasaki, Nagasaki e do Instituto Nacional de Higiene e Epidemiologia, Hanói. A aprovação do Ministério da Saúde do Vietnã também foi obtida em setembro de 2016.

2016, outubro: Estudo inicial de carruagens, seguido de pesquisas anuais de carruagens no mesmo mês todos os anos até 5 anos.

2017 Fevereiro: Primeira vacinação de recuperação (a segunda e terceira vacinação de recuperação seguir-se-ão 2 meses após a primeira dose e 7 meses após a segunda dose) 2017 Março: Iniciar a introdução de PCV em 24 comunas com calendário diferente com base no seu cluster alocação. Esta introdução PCV será por 5 anos.

2017, junho: Levantamento de carruagem pós-recuperação Inspeções transversais anuais de carruagem serão realizadas no mesmo mês com a pesquisa de carruagem de linha de base em 2017, 2018, 2019, 2020 e 2021, respectivamente.