Auswertung von PCV-Zeitplänen in einer naiven Bevölkerung in Vietnam

Hintergrund Pneumokokken-Konjugatimpfstoffe (PCVs) haben die Belastung durch Pneumokokken-Erkrankungen erheblich reduziert. Die WHO empfiehlt derzeit, PCVs in 3 Dosen zu verabreichen – entweder 3 Dosen im Säuglingsalter mit Pentavalent-Impfstoff (3p+0) oder zwei Dosen im Säuglingsalter, gefolgt von einer Auffrischungsimpfung gegen Ende des ersten Lebensjahres (2p+1). Der 3p+0-Zeitplan wird in vielen Ländern verwendet, die PCV mit Gavi-Unterstützung einführen, während mehrere europäische Länder den 2p+1-Zeitplan verwenden. Ihr hoher Preis und die derzeitige Empfehlung von mindestens 3 Dosen, um einen vollständigen individuellen Schutz für Säuglinge zu erreichen, führen jedoch zu einer erheblichen finanziellen Belastung. Infolgedessen haben viele Länder mit mittlerem Einkommen PCV noch nicht eingeführt, und Länder mit niedrigem Einkommen, die PCV mit Hilfe der Gavi, der Vaccine Alliance, eingeführt haben, können die PCV-Impfung nach Abschluss der GAVI-Unterstützung möglicherweise nicht aufrechterhalten.

Bisher wurden PCV-Programme entwickelt, um einen optimalen individuellen Schutz der Impflinge zu bieten, doch die Erfahrung in Industrieländern zeigt, dass die Herdenimmunität, die durch die Verringerung der Verschleppung und damit der Übertragung von Impfstoff-Serotypen in der Gemeinschaft erzeugt wird, die Pneumokokken-Erkrankung vom Impftyp bei geimpften und ungeimpfte Personen gleichermaßen [1]. Unter Verwendung der PCV-Auswirkung auf den Impfstofftyp als Marker für eine Impftyperkrankung [2] werden die Forscher die Möglichkeit untersuchen, die Anzahl der Säuglingsdosen im PCV-Immunisierungsplan zu reduzieren, um die Herdenimmunität beim Schutz gegen Pneumokokken effizienter zu nutzen Krankheit.

Ziel und Ziele der Studie Primäres Ziel 1- Die Prüfärzte messen die Wirkung des 1p+1-Impfschemas auf die Übertragung von Pneumokokken-Impfstoffen und die Nichtunterlegenheit im Vergleich zu einem 2p+1- oder 3p+0-Impfschema bei (a) Kindern im Alter von 4 bis 11 Monaten d. h. nach dem Alter einer abgeschlossenen Grundimmunisierung und vor dem Alter, in dem sie eine Auffrischungsdosis erhalten würden (dies ist die Population, die am stärksten von einer Pneumokokken-Erkrankung bedroht ist und wahrscheinlich weniger direkten Schutz durch eine reduzierte Grundimmunisierung erhält) und (b) Kinder im Alter von 14 bis 24 Monaten, d. h. nach dem Alter, in dem in den Behandlungsarmen eine Auffrischungsdosis gegeben wird (dies ist der Beginn der Altersperiode, in der die intensivste Übertragung von Pneumokokken angenommen wird).

Sekundäres Ziel 1 – Die Prüfärzte messen die Wirkung (sowohl direkte als auch indirekte Wirkungen) des 0p+1-Schemas gegen die Beförderung des Impfstofftyps und die Nichtunterlegenheit gegenüber einem 2p+1- bzw. 3p+0-Schema bei (a) Kindern im Alter 4–11 Monate und (b) Kinder im Alter von 14–24 Monaten.

Sekundäres Ziel 2 – Die Prüfärzte messen die Wirkung der 1p+1- und 0p+1-Impfschemata auf das Tragen des Impfstofftyps und die Nichtunterlegenheit gegenüber einem 2p+1- bzw. 3p+0-Schema bei nicht geimpften Müttern.

Sekundäres Ziel 3 – Die Ermittler messen die Wirkung der nachholenden Impfung in der Gemeinde, indem sie 4 Monate nach der zweiten nachholenden Impfkampagne eine Nachhol-Beförderungsumfrage durchführen.

Sekundäres Ziel 4 – Die Ermittler werden mathematische Modelle entwickeln, um die Auswirkungen von 1p+1- und 0p+1-Zeitplänen auf die Übertragung und Krankheit von Impfstofftypen in Nha Trang vorherzusagen, wenn sie nach einer Aufholkampagne gleichzeitig in allen Clustern eingeführt werden, und die Auswirkungen davon ableiten Zeitpläne in anderen Übertragungseinstellungen.

Studienort: Die Studie wird in 27 Gemeinden in Nha Trang in Zentralvietnam durchgeführt, der Hauptstadt der Provinz Khánh Hòa mit etwa 400.000 Einwohnern. PCV10 wurde kürzlich in Vietnam registriert. Allerdings muss PCV noch in das nationale Impfprogramm in Vietnam aufgenommen werden.

Studiendesign: Die Forscher werden eine randomisierte PCV-Cluster-Studie in 27 Gemeinden der Stadt Nha Trang durchführen. Es wird vier verschiedene Zeitpläne für PCV-Interventionsarme geben; Zeitpläne 1p+1, 0p+1, 2p+1 und 3p+0. Im Folgenden sind die PCV-Zeitpläne aufgeführt, die in dieser Studie untersucht werden.

0p+1 - Eine Einzeldosis PCV im Alter von 12 Monaten

1. p+1 – Ein Zwei-Dosen-Schema von PCV im Alter von 2 und 12 Monaten
2. p+1 – Ein Drei-Dosen-Programm von PCV im Alter von 2, 4 und 12 Monaten
3. p+0 – Ein Drei-Dosen-Programm von PCV im Alter von 2, 3 und 4 Monaten Gemeinden werden als Cluster betrachtet. Sechs Cluster für jeden Interventionsarm und 3 Cluster für den ungeimpften Arm werden in die Studie aufgenommen.

Auswahl von PCV für die Studie: PCV10 wurde kürzlich in Vietnam registriert und kann vor Ort erworben werden, während dies für PCV13 noch nicht der Fall ist. Daher entschieden sich die Forscher, PCV10 für die Studie zu verwenden.

Pneumokokken-Trägeruntersuchung: Nasopharyngeale Proben werden vor der Nachholimpfung und jährlich von 60 Probanden pro Altersgruppe (4-11 Monate, 14-24 Monate) und ihren Müttern entnommen. Die Ermittler schließen 6 Cluster für jeden Interventionsarm ein. Sechzig Probanden werden aus 3 Altersgruppen (60 Kinder im Alter von 4 bis 11 Monaten, 60 Kinder im Alter von 14 bis 24 Monaten und 120 Mütter) aus jedem Cluster rekrutiert, um die primären Studienziele zu erreichen, die sich auf 6480 Proben für jeden Pneumokokken-Querschnittsträger summieren Umfrage. Unsere Beförderungsumfragen in Nha Trang unter gesunden Kindern sowie bei hospitalisierten Kindern, die mit einer akuten Atemwegsinfektion aufgenommen wurden, ergaben eine ähnliche Serotypabdeckung für PCV10 und PCV13 (ca. 65 % bei gesunden bzw. ca. 70 % bei ARI-Kindern)[3]. Anzahl der Cluster und Stichprobengröße wurden basierend auf Hayes und Moulton [4] berechnet.

Auswahl der Interventionsgemeinden: Die 3 Gemeinden im Norden; Vinh Luong, Vinh Phuong und Vinh Hoa werden aufgrund des geografischen Hintergrunds als nicht geimpfte Gemeinden ausgewählt. Obwohl wir diese Gemeinden nicht als Kontrollen für die Studie betrachten, wird die Aufnahme ungeimpfter Gemeinden Informationen über die mögliche jährliche Übertragung aufgrund der Einführung neuer Stämme von außerhalb von Nha Trang oder aus geimpften Gemeinden in Nha Trang liefern. Die verbleibenden 24 Gemeinden werden in 4 Arme randomisiert: einen 2p+1-Arm, einen 3p+0-Arm, einen 1p+1-Arm und einen 0p+1-Arm. Es gibt 8 ländliche und 19 städtische Gemeinden in Nha Trang City. Zwei ländliche Gemeinden und eine städtische Gemeinde wurden für das ungeimpfte Cluster ausgewählt, sodass 6 ländliche und 18 städtische Gemeinden für die Randomisierung übrig blieben.

Erste Nachholimpfung: Vor Beginn der Einführung des PCV-Impfstoffs wird eine Nachholimpfungskampagne durchgeführt. Drei Dosen PCV10 werden allen Kindern im Alter zwischen 2 und 6 Monaten mit einem Abstand von 2 Monaten zwischen der ersten und zweiten und 7 Monaten zwischen der zweiten und dritten Dosis verabreicht. Allen Kindern im Alter zwischen 7 und 18 Monaten wird eine Nachholpackung von zwei Dosen PCV10 mit einem Abstand von zwei Monaten zwischen den beiden Dosen verabreicht. Kinder zwischen 19 und 36 Monaten erhalten eine Einzeldosis. Dadurch soll die Zirkulation von Impfstoff-Serotypen in diesen Gebieten schnell kontrolliert werden. Die Gesamtzahl der Kinder unter 3 Jahren in 24 Gemeinden wird auf etwa 18.000 (750 x 24) geschätzt. Die Gesamtzahl der erforderlichen Impfstoffdosen wird auf 30.000 Dosen geschätzt.

PCV-Einführung bei Geburtskohortenkindern: Es wird 4 PCV-Interventionspläne geben; 2p+1-Arm, 3p+0-Arm, 1p+1-Arm und 0p+1-Arm in dieser Studie. Die Kinder erhalten PCV basierend auf dem Cluster/den Gemeinden, in denen sie wohnen. Diese PCV-Impfarbeit beginnt einen Monat nach der ersten Nachhol-Impfkampagne. Basierend auf den aktuellen Zensusdaten schätzen die Forscher, dass die Geburtskohorte von Kindern in jeder Gemeinde 250 betragen wird und dass in 24 Behandlungsgemeinden insgesamt 6000 Kinder pro Jahr zu impfen sind. Das Vietnam National Immunization Program impft den DPT-HepB-Hib-Impfstoff nach 2, 3, 4 Monaten und den JE-Impfstoff nach 12 Monaten. Die Ermittler werden PCV bei demselben Besuch mit den oben genannten Impfstoffen impfen.

Probenentnahme und -testung: Von den Studienteilnehmern werden Nasen-Rachen-Proben entnommen. Der anfängliche Screening-Test wird am Nha Trang Pasteur Institute durchgeführt. DNA wird aus den nasopharyngealen Proben extrahiert und mittels Realtime-PCR-Assay auf das S.pneumoniae-lytA-Gen gescreent. Die positiven Proben werden kultiviert, DNA extrahiert und dann werden die DNA-Proben zur Serotypbestimmung durch Microarray-Assay zum MCRI transportiert. Für die Prüfung werden bereits standardisierte Protokolle verwendet [5].

Ansatz und Datenanalyse: Um das primäre Ziel und die sekundären Ziele 1, 2 und 3 zu adressieren, werden wir jährliche Querschnittsstudien zum Tragen des Nasenrachenraums durchführen, bei denen 60 Kinder im Alter von 4 bis 11 Monaten, 60 Kinder im Alter von 14 bis 24 Monaten und ihre Mütter in jedem Cluster auf die untersucht werden Vorhandensein von Impfstoff-Serotyp-Beförderung in 27 Gemeinden von Nha Trang. Der Vergleich der Ausgangs- und der Post-Catchup-Impfbeförderungserhebung wird die Wirkung der Nachholimpfung bei Kindern unter 3 Jahren und der Erstimpfung in der Gemeinde aufzeigen. Der Vergleich der Trägerprävalenz in den Clustern Intervention/Behandlung (1p+1 oder 0p+1) bzw. den Clustern Goldstandard (2p+1 oder 3p+0) ermöglicht eine altersgruppenspezifische Beurteilung der Nichtunterlegenheit der 1p+ 1- und 0p+1-Schemata im Vergleich mit den 2p+1- bzw. 3p+0-Schemata in Bezug auf den Schutz vor dem Transport von Impfstoffen.

Mathematische Modellierungsanalyse: Darüber hinaus werden wir die gewonnenen Daten verwenden, um ein dynamisches Metapopulationsmodell für die Übertragung von Pneumokokken an die beobachteten Veränderungen in der Pneumokokken-Trägerschaft in den 27 Studiengemeinden anzupassen. Die geschätzten Modellparameter werden verwendet, um die Auswirkungen von PCV in einem Szenario vorherzusagen, in dem PCV unter Verwendung der 1p+1- oder 0p+1-Zeitpläne in allen 27 Gemeinden eingeführt wurde. Wir werden diesen Rahmen auch verwenden, um die Auswirkungen der Fortsetzung mit 1p+1- oder 0p+1-Zeitplänen in anderen Übertragungsumgebungen abzuleiten, in denen PCVs verwendet wurden und in denen eine hohe Qualität eine Modellkalibrierung ermöglicht (sekundäres Ziel 4).

Überwachung schwerer unerwünschter Ereignisse: Das Zentrum für Präventivmedizin in Nha Trang ist für die Überwachung von SAE/AE im Zusammenhang mit dem routinemäßigen nationalen Impfprogramm in Nha Trang verantwortlich und wird bei Aktivitäten zur Überwachung von SAE im Zusammenhang mit PCV zusammenarbeiten und diese unterstützen.

Zeitleiste: Die Ermittler haben bereits die ethische Genehmigung von der Nagasaki University, Nagasaki und dem National Institute of Hygiene and Epidemiology, Hanoi, erhalten. Die Genehmigung des vietnamesischen Gesundheitsministeriums wurde ebenfalls im September 2016 erteilt.

2016, Oktober: Anfängliche Beförderungsstudie, gefolgt von jährlichen Beförderungserhebungen im selben Monat jedes Jahr bis zu 5 Jahren.

2017 Februar: Erste Nachholimpfung (die zweite und dritte Nachholimpfung folgen 2 Monate nach der ersten Dosis und 7 Monate nach der zweiten Dosis) 2017 März: Beginn der PCV-Einführung in 24 Gemeinden mit unterschiedlichem Zeitplan basierend auf ihrem Cluster Zuweisung. Diese PCV-Einführung gilt für 5 Jahre.

2017, Juni: Post-Catchup-Wagenerhebung Jährliche Querschnitts-Wagenerhebungen werden im selben Monat wie die Baseline-Wagenerhebungen in den Jahren 2017, 2018, 2019, 2020 bzw. 2021 durchgeführt.