PCV menetrendek értékelése egy naiv populációban Vietnamban

Háttér A pneumococcus konjugált vakcinák (PCV-k) jelentősen csökkentették a pneumococcus okozta megbetegedések terhét. A WHO jelenleg 3 adagban javasolja a PCV-k beadását – vagy 3 adag csecsemőkorban ötértékű vakcinával (3p+0), vagy két adag csecsemőkorban, majd az első életév végén egy emlékeztető oltás (2p+1). A 3p+0 ütemezést sok országban használják, ahol a PCV-t Gavi támogatással vezetik be, míg számos európai országban 2p+1 ütemezést alkalmaznak. Magas ára és a csecsemők teljes egyéni védelmének elérése érdekében legalább 3 adagra vonatkozó jelenlegi ajánlás azonban jelentős anyagi terhet jelent. Ennek eredményeként sok közepes jövedelmű ország még nem vezette be a PCV-ket, és az alacsony jövedelmű országok, amelyek a Gavi, a Vaccine Alliance segítségével vezették be a PCV-ket, nem biztos, hogy képesek fenntartani a PCV-oltást a GAVI-támogatás elvégzése után.

A PCV-programokat a mai napig úgy alakították ki, hogy optimális egyéni védelmet biztosítsanak az oltottaknak, de a fejlett országokban szerzett tapasztalatok azt mutatják, hogy az oltóanyag-szerotípusok hordozásának és ezáltal a közösségben való átvitelének csökkentésével létrejövő állományimmunitás ellenőrzi a vakcina típusú pneumococcus-betegséget a beoltott és be nem oltott egyének egyaránt [1]. A PCV vakcina típusú hordozásra gyakorolt ​​hatását a vakcina típusú betegség markereként [2] használva a kutatók megvizsgálják a PCV immunizálási ütemtervben a csecsemők adagjainak csökkentésének megvalósíthatóságát annak érdekében, hogy az állomány immunitását hatékonyabban használják fel a pneumococcus elleni védelemben. betegség.

A vizsgálat célja és célkitűzései 1. elsődleges célkitűzés – A vizsgálók megmérik az 1p+1 adagolási rend hatását a vakcina típusú pneumococcus hordozására és a 2p+1 vagy 3p+0 sémához képest a nem inferioritást a) 4-11 hónapos gyermekeknél. , azaz egy befejezett elsődleges sorozat életkora után, és az előtt az életkor előtt, amikor emlékeztető dózist kapnának (ez az a populáció, amely a leginkább veszélyeztetett a pneumococcus okozta megbetegedésekre, és valószínűleg kevésbé kap közvetlen védelmet a csökkentett elsődleges sorozattól), és (b) 14-24 hónapos gyermekek, azaz azt az életkort követően, amikor a kezelőkarokban emlékeztető oltást adnak (ez annak a korszaknak a kezdete, amikor a pneumococcusok legintenzívebb átvitele várható).

1. másodlagos cél – A vizsgálók mérni fogják a 0p+1-es séma hatását (közvetlen és közvetett hatások egyaránt) a vakcina típusú hordozóanyaggal szemben és a nem inferioritást a 2p+1-es és/vagy 3p+0-s adagolási renddel szemben (a) éves gyermekeknél. 4-11 hónapos, és (b) 14-24 hónapos gyermekek.

2. másodlagos célkitűzés – A vizsgálók megmérik az 1p+1 és 0p+1 adagolási rend hatását a vakcina típusú hordozással és a nem inferioritással szemben a 2p+1 vagy 3p+0 sémákkal szemben a be nem oltott anyák körében.

3. másodlagos célkitűzés – A kutatók a második felzárkóztató oltási kampány után 4 hónappal mérik a felzárkóztató oltás hatását a közösségben.

4. másodlagos célkitűzés – A kutatók matematikai modelleket dolgoznak ki, amelyek előre jelezhetik az 1p+1 és 0p+1 ütemezések hatását a vakcina típusú hordozók és betegségek ellen Nha Trangban, ha azokat egy felzárkózási kampányt követően egyidejűleg vezetik be az összes klaszterbe, és következtetnek az ilyen intézkedések hatására. ütemezések más átviteli beállításokban.

A vizsgálat helyszíne: A vizsgálatot Nha Trang, Közép-Vietnam 27 településén végzik el, amely Khánh Hòa tartomány fővárosa, és körülbelül 400 000 lakossal rendelkezik. A PCV10-et nemrég regisztrálták Vietnamban. A PCV-t azonban még be kell vezetni a vietnami nemzeti immunizálási programba.

A vizsgálat tervezése: A kutatók PCV-klaszteres randomizált vizsgálatot végeznek Nha Trang város 27 településén. A PCV beavatkozási karjainak négy különböző ütemezése lesz; 1p+1, 0p+1, 2p+1 és 3p+0 menetrendek. Az alábbiakban bemutatjuk azokat a PCV ütemterveket, amelyeket ebben a tanulmányban megvizsgálunk.

0p+1 - Egyszeri adag PCV 12 hónapos korban

1. p+1 - Két adag PCV 2 és 12 hónapos korban
2. p+1 - Három dózisú PCV-kezelés 2, 4 és 12 hónapos korban
3. p+0 – Három dózisú PCV 2, 3 és 4 hónapos korban A Communes klaszternek minősül. A vizsgálatba minden intervenciós karhoz hat, a be nem oltott karhoz pedig 3 klaszter kerül bele.

A PCV kiválasztása a vizsgálathoz: A PCV10-et nemrég regisztrálták Vietnamban, és helyben megvásárolható, míg a PCV13 esetében ez még nem. Ezért a kutatók úgy döntöttek, hogy PCV10-et használnak a vizsgálathoz.

Pneumococcus-hordozó felmérés: Orrgaratmintát veszünk a felzárkóztató oltás előtt és évente 60 alanytól korcsoportonként (4-11 hónapos, 14-24 hónapos korig) és édesanyjuktól. A vizsgálók minden beavatkozási ághoz 6 klasztert fognak tartalmazni. Hatvan alanyt vesznek fel 3 korcsoportból (60 gyermek 4-11 hónapos korig, 60 gyermek 14-24 hónapos korig és 120 anya) az elsődleges vizsgálati célok elérése érdekében, amely minden keresztmetszeti pneumococcus-hordozóhoz 6480 mintát halmoz fel. felmérés. Nha Trangban végzett hintófelméréseink egészséges gyermekek, valamint akut légúti fertőzéssel kórházba került gyermekek körében hasonló szerotípus lefedettséget találtak mind a PCV10, mind a PCV13 esetében (~65% egészségi állapotú és ~70% ARI gyermekek esetében)[3]. A klaszterek számát és a minta méretét Hayes és Moulton [4] alapján számítottuk ki.

Beavatkozó települések kiválasztása: A 3 település északon; Vinh Luong, Vinh Phuong és Vinh Hoa a földrajzi háttér alapján nem vakcinázott települések lesznek. Bár ezeket a településeket nem tekintjük kontrollként a vizsgálatban, a be nem oltott települések bevonása információt nyújt a lehetséges évről évre történő szállításról, mivel Nha Trangon kívülről vagy Nha Trang beoltott településeiről új törzseket hoznak be. A fennmaradó 24 kommunát 4 karra osztják véletlenszerűen: egy 2p+1 karra, egy 3p+0 karra, egy 1p+1 karra és egy 0p+1 karra. Nha Trang városában 8 vidéki és 19 városi település található. Két falusi és egy városi települést választottak ki a nem oltott klaszterbe, így 6 vidéki és 18 városi település maradt a randomizálásra.

Kezdeti felzárkóztató oltás: a PCV vakcina bevezetésének megkezdése előtt felzárkóztató oltási kampányt végeznek. Három adag PCV10 kerül beadásra minden 2 és 6 hónapos kor közötti gyermeknek, az első és a második adag között 2 hónap, a második és a harmadik adag között pedig 7 hónap elteltével. Minden 7 és 18 hónapos kor közötti gyermeknek két adag PCV10-et kell beadni, a két adag között két hónapos szünettel. A 19 és 36 hónap közötti gyermekek egyszeri adagot kapnak. Ez várhatóan gyorsan szabályozza a vakcina szerotípusainak keringését ezeken a területeken. A 3 évnél fiatalabb gyermekek teljes számát 24 településen körülbelül 18 000-re becsülik (750 x 24). A szükséges oltóadagok teljes számát 30 000 adagra becsülik.

PCV bevezetés születési kohorsz gyermekeknél: 4 PCV beavatkozási ütemterv lesz; Ebben a vizsgálatban 2p+1 kar, 3p+0 kar, 1p+1 kar és 0p+1 kar. A gyerekek PCV-t kapnak attól függően, hogy melyik klaszterben/közösségben laknak. Ez a PCV elleni oltási munka egy hónappal a kezdeti felzárkóztató oltási kampány után kezdődik. A jelenlegi népszámlálási adatok alapján a nyomozók becslése szerint minden településen 250 gyermek születik majd, és 24 kezelő településen évente összesen 6000 gyermeket kell beoltani. A vietnami nemzeti immunizációs program a DPT-HepB-Hib vakcinát 2, 3, 4 hónapos korban és a JE vakcinát 12 hónapos korban vakcinázza. A vizsgálók ugyanazon a látogatáson beoltják a PCV-t a fenti vakcinákkal.

Mintagyűjtés és vizsgálat: A vizsgálati alanyoktól orrgaratmintákat gyűjtenek. A kezdeti szűrővizsgálatot a Nha Trang Pasteur Intézetben végzik el. A DNS-t kivonják a nasopharyngealis mintákból, és valós idejű PCR vizsgálattal megvizsgálják a S. pneumoniae lytA gént. A pozitív mintákat tenyésztjük, a DNS-t kivonják, majd a DNS-mintákat az MCRI-be szállítják szerotípus-meghatározás céljából Microarray assay-vel. A teszteléshez már szabványosított protokollokat használnak [5].

Megközelítés és adatelemzés: Az 1., 2. és 3. elsődleges cél és másodlagos cél elérése érdekében évente keresztmetszeti orrgarat-hordozási felmérést végzünk, amelyben 60 4-11 hónapos gyermeket, 60 14-24 hónapos gyermeket és édesanyjukat vizsgálunk minden klaszterben. vakcina szerotípus hordozásának jelenléte Nha Trang 27 településén. A kiindulási és a felzárkóztató oltás utáni kocsifelmérés összehasonlítása feltárja a felzárkóztató oltás hatását a 3 évesnél fiatalabb gyermekekre és a kezdeti vakcinázásra a közösségben. Az intervenciós/kezelési (1p+1 vagy 0p+1) klaszterekben és az arany standard (2p+1 vagy 3p+0) klaszterekben a horgászat prevalenciájának összehasonlítása lehetővé teszi az 1p+ nem inferioritásának korcsoport-specifikus értékelését. 1 és 0p+1 ütemezés, összehasonlítva a 2p+1 vagy 3p+0 ütemezéssel a vakcina típusú szállítás elleni védelem tekintetében.

Matematikai modellezési elemzés: A megszerzett adatok felhasználásával a pneumococcusok átvitelének dinamikus metapopulációs modelljét illesztjük a pneumococcus hordozásban megfigyelt változásokhoz a 27 vizsgált településen. A becsült modellparamétereket a PCV hatásának előrejelzésére fogják használni egy olyan forgatókönyvben, ahol a PCV-t az 1p+1 vagy 0p+1 ütemezés szerint vezették be mind a 27 településen. Ezt a keretrendszert arra is használjuk, hogy következtessünk az 1p+1 vagy 0p+1 ütemezéssel való folytatás hatására más átviteli beállításokban, ahol PCV-k voltak használatban, és ahol a magas minőség lehetővé teszi a modell kalibrálását (4. másodlagos célkitűzés).

Súlyos nemkívánatos események megfigyelése: A Nha Trang-i Megelőző Orvostudományi Központ a rutin nemzeti vakcinázási programhoz kapcsolódó SAE/AE monitorozásáért felelős Nha Trangban, együttműködik és támogatja a PCV-vel kapcsolatos SAE megfigyelési tevékenységeit.

Időterv: A nyomozók már megkapták az etikai jóváhagyást a Nagasaki Egyetemtől (Nagasaki) és a Hanoi Nemzeti Higiéniai és Epidemiológiai Intézettől. A vietnami Egészségügyi Minisztérium jóváhagyását is megkapta 2016 szeptemberében.

2016, október: Kezdeti kocsivizsgálat, majd éves kocsifelmérés minden évben ugyanabban a hónapban 5 évig.

2017. február: Első felzárkóztató oltás (a második és harmadik felzárkózó oltás az első adag után 2 hónappal és a második adag után 7 hónappal következik) 2017. március: A PCV bevezetésének megkezdése 24 településen, a csoportjuktól függően eltérő ütemezéssel kiosztás. Ez a PCV bevezetése 5 évre szól.

2017, június: Felzárkózás utáni kocsifelmérés Az éves keresztmetszeti kocsifelmérés ugyanabban a hónapban történik, mint a 2017-es, 2018-as, 2019-es, 2020-as és 2021-es alapvonali kocsifelmérés.