Evaluación de los esquemas de PCV en una población ingenua en Vietnam

Antecedentes La vacuna antineumocócica conjugada (PCV) ha reducido sustancialmente la carga de la enfermedad neumocócica. Actualmente, la OMS recomienda administrar PCV en 3 dosis: 3 dosis en la infancia con la vacuna pentavalente (3p+0) o dos dosis en la infancia seguidas de un refuerzo hacia el final del primer año de vida (2p+1). El programa 3p+0 se utiliza en muchos países que introducen PCV con el apoyo de Gavi, mientras que varios países europeos utilizan el programa 2p+1. Sin embargo, su alto precio y la recomendación actual de al menos 3 dosis para lograr la protección individual completa de los lactantes introduce una carga económica sustancial. Como resultado, muchos países de medianos ingresos aún no han introducido PCV, y los países de bajos ingresos que han introducido PCV con la ayuda de Gavi, la Alianza para Vacunas, es posible que no puedan mantener la vacunación con PCV después de graduarse del apoyo de GAVI.

Hasta la fecha, los programas de PCV se han diseñado para brindar una protección individual óptima a los vacunados, pero la experiencia en los países desarrollados indica que la inmunidad colectiva, que se genera al reducir el porte y, por lo tanto, la transmisión de los serotipos vacunales en la comunidad, controla la enfermedad neumocócica del tipo vacunal en vacunados y individuos no vacunados por igual [1]. Usando el impacto de PCV en el transporte de tipo de vacuna como marcador de la enfermedad de tipo vacunal [2], los investigadores investigarán la viabilidad de reducir el número de dosis infantiles en el programa de vacunación de PCV, para hacer un uso más eficiente de la inmunidad colectiva en la protección contra el neumococo. enfermedad.

Propósito y objetivos del estudio Objetivo principal 1: los investigadores medirán el efecto del programa 1p+1 en el estado de portador y no inferioridad del tipo de vacuna neumocócica en comparación con un programa 2p+1 o 3p+0 en (a) niños de 4 a 11 meses de edad , es decir, después de la edad de una serie primaria completa y antes de la edad en la que recibirían una dosis de refuerzo (esta es la población con mayor riesgo de enfermedad neumocócica y es probable que reciba menos protección directa de una serie primaria reducida), y (b) niños de 14 a 24 meses de edad, es decir, después de la edad en la que se administra una dosis de refuerzo en los brazos de tratamiento (este es el comienzo del período de edad en el que se cree que ocurre la transmisión más intensa de neumococos).

Objetivo secundario 1: los investigadores medirán el efecto (tanto los efectos directos como los indirectos) del programa 0p+1 frente al tipo de vacuna y la no inferioridad frente a los programas 2p+1 o 3p+0 respectivamente en (a) niños de 4-11 meses, y (b) niños de 14-24 meses.

Objetivo secundario 2: los investigadores medirán el efecto de los esquemas 1p+1 y 0p+1 contra el tipo de vacuna portadora y la no inferioridad contra los esquemas 2p+1 o 3p+0 respectivamente entre madres no vacunadas.

Objetivo secundario 3: los investigadores medirán el efecto de la vacunación de recuperación en la comunidad mediante la realización de una encuesta posterior a la vacunación de recuperación, 4 meses después de la segunda campaña de vacunación de recuperación.

Objetivo secundario 4: los investigadores desarrollarán modelos matemáticos para predecir el impacto de los calendarios 1p+1 y 0p+1 contra el tipo de vacuna y la enfermedad en Nha Trang si se introducen simultáneamente en todos los grupos después de una campaña de recuperación, e inferir el impacto de tal horarios en otros entornos de transmisión.

Sitio de estudio: El estudio se llevará a cabo en 27 comunas de Nha Trang, en el centro de Vietnam, que es la capital de la provincia de Khánh Hòa y tiene alrededor de 400.000 habitantes. PCV10 se registró recientemente en Vietnam. Sin embargo, PCV aún no se ha introducido en el programa nacional de inmunización en Vietnam.

Diseño del estudio: los investigadores realizarán un ensayo aleatorio grupal de PCV en 27 comunas de la ciudad de Nha Trang. Habrá cuatro programas diferentes de brazos de intervención de PCV; Horarios 1p+1, 0p+1, 2p+1 y 3p+0. Los siguientes son los programas de PCV que se investigarán en este estudio.

0p+1 - Una sola dosis de PCV a los 12 meses de edad

1. p+1 - Programa de dos dosis de PCV a los 2 y 12 meses de edad
2. p+1 - Programa de tres dosis de PCV a los 2, 4 y 12 meses de edad
3. p+0 - Un programa de tres dosis de PCV a los 2, 3 y 4 meses de edad Las comunas se considerarán como conglomerados. Se incluirán en el estudio seis grupos para cada brazo de intervención y 3 grupos para el brazo no vacunado.

Selección de PCV para el estudio: PCV10 se ha registrado recientemente en Vietnam y se puede comprar localmente, mientras que aún no es el caso de PCV13. Por lo tanto, los investigadores decidieron utilizar PCV10 para el estudio.

Encuesta de portadores neumocócicos: Se recolectarán muestras nasofaríngeas antes de la vacunación de recuperación y anualmente de 60 sujetos por grupos de edad (4-11 meses, 14-24 meses) y sus madres. Los investigadores incluirán 6 grupos para cada brazo de intervención. Sesenta sujetos serán reclutados de 3 grupos de edad (60 niños de 4 a 11 meses de edad, 60 niños de 14 a 24 meses de edad y 120 madres) de cada conglomerado para lograr los objetivos primarios del estudio, que acumula 6480 muestras para cada transporte neumocócico transversal. encuesta. Nuestras encuestas de portación en Nha Trang entre niños sanos y niños hospitalizados con infección respiratoria aguda encontraron una cobertura de serotipos similar para PCV10 y PCV13 (~65 % en niños sanos y ~70 % en niños con IRA, respectivamente)[3]. El número de conglomerados y el tamaño de la muestra se calcularon con base en Hayes y Moulton [4].

Selección de comunas de intervención: Las 3 comunas del norte; Vinh Luong, Vinh Phuong y Vinh Hoa se seleccionarán como comunas no vacunadas en función de los antecedentes geográficos. Aunque no consideraremos estas comunas como controles para el estudio, la inclusión de comunas no vacunadas proporcionará información sobre el posible transporte año tras año debido a la introducción de nuevas cepas fuera de Nha Trang o de comunas vacunadas en Nha Trang. Las 24 comunas restantes se distribuirán aleatoriamente en 4 brazos: un brazo 2p+1, un brazo 3p+0, un brazo 1p+1 y un brazo 0p+1. Hay 8 comunas rurales y 19 urbanas en la ciudad de Nha Trang. Se seleccionaron dos comunas rurales y una comuna urbana para el conglomerado no vacunado, por lo que quedaron 6 comunas rurales y 18 urbanas para la aleatorización.

Vacunación inicial de recuperación: se realizará una campaña de vacunación de recuperación antes del inicio de la introducción de la vacuna PCV. Se administrarán tres dosis de PCV10 a todos los niños de 2 a 6 meses de edad con un intervalo de 2 meses entre la primera y la segunda, y de 7 meses entre la segunda y la tercera dosis. Se administrará una recuperación de dos dosis de PCV10 a todos los niños entre 7 y 18 meses de edad con un intervalo de dos meses entre las dos dosis. Los niños entre 19 y 36 meses de edad recibirán una dosis única. Se espera que esto controle rápidamente la circulación de serotipos vacunales en estas áreas. Se estima que el número total de niños menores de 3 años en 24 comunas es de aproximadamente 18.000 (750 x 24). El número total de dosis de vacuna requeridas se estima en 30.000 dosis.

Introducción de PCV en niños de la cohorte de nacimiento: Habrá 4 programas de intervención de PCV; 2p+1 brazo, 3p+0 brazo, 1p+1 brazo y 0p+1 brazo en este estudio. Los niños recibirán PCV según el grupo/comuna en el que residan. Este trabajo de vacunación contra PCV comenzará un mes después de la campaña inicial de vacunación de recuperación. Con base en los datos del censo actual, los investigadores estiman que la cohorte de nacimiento de niños en cada comuna será de 250 y habrá un total de 6000 niños para vacunar por año en 24 comunas de tratamiento. El Programa Nacional de Inmunización de Vietnam vacuna la vacuna DPT-HepB-Hib a los 2, 3, 4 meses y la vacuna JE a los 12 meses. Los investigadores vacunarán PCV en la misma visita con las vacunas anteriores.

Recolección de muestras y análisis: Se recolectarán muestras nasofaríngeas de los sujetos del estudio. La prueba de detección inicial se realizará en el Instituto Pasteur de Nha Trang. Se extraerá el ADN de las muestras nasofaríngeas y se analizará el gen lytA de S.pneumoniae mediante un ensayo de PCR en tiempo real. Las muestras positivas se cultivarán, se extraerá el ADN y luego las muestras de ADN se transportarán a MCRI para la determinación del serotipo mediante un ensayo de Microarray. Se utilizarán protocolos ya estandarizados para las pruebas [5].

Enfoque y análisis de datos: Para abordar el objetivo primario y el objetivo secundario 1, 2 y 3, realizaremos encuestas transversales anuales de transporte nasofaríngeo evaluando a 60 niños de 4 a 11 meses de edad, 60 niños de 14 a 24 meses de edad y sus madres en cada grupo para el presencia de portadores de serotipos vacunales en 27 comunas de Nha Trang. La comparación de la encuesta de carros de vacunación de referencia y posterior a la recuperación revelará el efecto de la vacunación de recuperación en niños <3 años de edad y la vacunación inicial en la comunidad. La comparación de la prevalencia de portadores en los grupos de intervención/tratamiento (1p+1 o 0p+1) y los grupos estándar de oro (2p+1 o 3p+0) respectivamente permitirá una evaluación específica del grupo de edad de la no inferioridad del 1p+ Programas 1 y 0p+1 si se comparan con los programas 2p+1 o 3p+0 respectivamente en lo que respecta a la protección contra el tipo de vacuna.

Análisis de modelos matemáticos: Además, utilizaremos los datos adquiridos para ajustar un modelo dinámico de metapoblación para la transmisión neumocócica a los cambios observados en la portación neumocócica en las 27 comunas del estudio. Los parámetros estimados del modelo se utilizarán para predecir el impacto de la PCV en un escenario en el que la PCV se haya introducido utilizando los calendarios 1p+1 o 0p+1 en las 27 comunas. También utilizaremos este marco para inferir el impacto de la continuación con horarios 1p+1 o 0p+1 en otros entornos de transmisión donde se han utilizado PCV y donde la alta calidad permite la calibración del modelo (objetivo secundario 4).

Monitoreo de eventos adversos severos: el centro de medicina preventiva en Nha Trang es responsable de monitorear SAE/AE relacionados con el programa nacional de vacunación de rutina en Nha Trang, colaborará y apoyará las actividades de monitoreo de SAE relacionadas con PCV.

Cronología: Los investigadores ya han recibido la aprobación ética de la Universidad de Nagasaki, Nagasaki y el Instituto Nacional de Higiene y Epidemiología, Hanoi. También se obtuvo la aprobación del Ministerio de Salud de Vietnam en septiembre de 2016.

2016, octubre: estudio de transporte inicial, seguido de encuestas de transporte anuales en el mismo mes cada año hasta 5 años.

Febrero de 2017: Primera vacunación de recuperación (la segunda y la tercera vacunación de recuperación seguirán 2 meses después de la primera dosis y 7 meses después de la segunda dosis) Marzo de 2017: Inicio de la introducción de PCV en 24 comunas con diferentes calendarios según su grupo asignación. Esta introducción de PCV será por 5 años.

2017, junio: Encuesta de carro posterior a la recuperación Las encuestas de carro transversales anuales se realizarán en el mismo mes que la encuesta de carro de referencia en 2017, 2018, 2019, 2020 y 2021 respectivamente.