Evaluering af PCV-skemaer i en naiv befolkning i Vietnam

Baggrund Pneumokokkonjugatvaccine (PCV'er) har væsentligt reduceret byrden af ​​pneumokoksygdom. WHO anbefaler i øjeblikket at give PCV'er som 3 doser - enten 3 doser i spædbarnsalderen med Pentavalent vaccine (3p+0), eller to doser i spædbarnsalderen efterfulgt af en booster omkring slutningen af ​​det første leveår (2p+1). 3p+0-skemaet bruges i mange lande og introducerer PCV med Gavi-understøttelse, mens flere europæiske lande bruger 2p+1-skema. Men deres høje pris og den nuværende anbefaling om mindst 3 doser for at opnå fuld individuel beskyttelse af spædbørn, indfører en betydelig økonomisk byrde. Som følge heraf har mange mellemindkomstlande endnu ikke indført PCV'er, og lavindkomstlande, der har introduceret PCV'er med hjælp fra Gavi, Vaccine Alliance, vil muligvis ikke være i stand til at opretholde PCV-vaccination efter at have dimitteret fra GAVI-støtte.

Hidtil er PCV-programmer designet til at give optimal individuel beskyttelse af de vaccinerede, men erfaringen i udviklede lande indikerer, at flokimmunitet, som genereres ved at reducere transport og dermed overførsel af vaccineserotyper i samfundet, kontrollerer pneumokoksygdom af vaccinetypen hos vaccinerede og både uvaccinerede personer [1]. Ved at bruge PCV-påvirkning på vaccinetypetransport som en markør for vaccinetypesygdom [2], vil efterforskerne undersøge muligheden for at reducere antallet af spædbørnsdoser i PCV-immuniseringsplanen for at gøre mere effektiv brug af flokimmunitet i beskyttelsen mod pneumokok. sygdom.

Undersøgelsens mål og mål Primært mål 1- Forskerne vil måle effekten af ​​1p+1-skemaet på vaccinetype pneumokok-bæreevne og non-inferioritet sammenlignet med et 2p+1- eller 3p+0-skema hos (a) børn i alderen 4-11 måneder efter alderen for en afsluttet primær serie og før den alder, hvor de ville modtage en boosterdosis (dette er den befolkning, der har størst risiko for pneumokoksygdom og sandsynligvis vil modtage mindre direkte beskyttelse fra en reduceret primær serie), og (b) børn i alderen 14-24 måneder, dvs. efter den alder, hvor der gives en boosterdosis i behandlingsarmene (dette er begyndelsen af ​​den aldersperiode, hvor den mest intense overførsel af pneumokokker menes at forekomme).

Sekundært mål 1 - Efterforskerne vil måle effekten (både direkte + indirekte effekter) af 0p+1-skemaet mod vaccinetype-transport og non-inferioritet mod henholdsvis 2p+1 eller/og 3p+0-skemaer hos (a) børn i alderen 4-11 måneder, og (b) børn i alderen 14-24 måneder.

Sekundært mål 2 - Forskerne vil måle effekten af ​​1p+1- og 0p+1-skemaerne mod vaccinetype-transport og non-inferioritet mod henholdsvis 2p+1- eller 3p+0-skemaer blandt uvaccinerede mødre.

Sekundært mål 3- Efterforskerne vil måle effekten af ​​catchup-vaccinationseffekten i samfundet ved at udføre og post catchup-transportundersøgelse, 4 måneder efter den anden catchup-vaccinationskampagne.

Sekundært mål 4 - Efterforskerne vil udvikle matematiske modeller til at forudsige virkningen af ​​1p+1- og 0p+1-skemaer mod vaccinetype-transport og sygdom i Nha Trang, hvis de introduceres samtidigt til alle klynger efter en indhentningskampagne, og udlede virkningen af ​​sådanne tidsplaner i andre transmissionsindstillinger.

Undersøgelsessted: Undersøgelsen vil blive udført i 27 kommuner i Nha Trang, det centrale Vietnam, som er hovedstaden i Khánh Hòa-provinsen og har omkring 400.000 indbyggere. PCV10 blev for nylig registreret i Vietnam. PCV er dog endnu ikke introduceret i det nationale immuniseringsprogram i Vietnam.

Undersøgelsesdesign: Efterforskerne vil udføre et randomiseret PCV-klyngeforsøg i 27 kommuner i Nha Trang by. Der vil være fire forskellige skemaer for PCV interventionsarme; 1p+1, 0p+1, 2p+1 og 3p+0 skemaer. Følgende er de PCV-skemaer, der vil blive undersøgt i denne undersøgelse.

0p+1 - En enkelt dosis PCV ved 12 måneders alderen

1. p+1 - Et to-dosis skema af PCV ved 2 og 12 måneders alderen
2. p+1 - Et skema med tre doser af PCV ved 2, 4 og 12 måneders alderen
3. p+0 - Et skema med tre doser af PCV ved 2, 3 og 4 måneders alderen Kommuner vil blive betragtet som klynger. Seks klynger for hver interventionsarm og 3 klynger til den uvaccinerede arm vil blive inkluderet i undersøgelsen.

Udvælgelse af PCV til undersøgelsen: PCV10 er for nylig blevet registreret i Vietnam og kan købes lokalt, mens dette endnu ikke er tilfældet for PCV13. Derfor besluttede efterforskerne at bruge PCV10 til undersøgelsen.

Pneumokok-transportundersøgelse: Nasopharyngeale prøver vil blive indsamlet før catchup-vaccinationen og årligt fra 60 forsøgspersoner pr. aldersgruppe (4-11 mdr., 14-24 mdr.) og deres mødre. Efterforskerne vil inkludere 6 klynger for hver interventionsarm. Tres forsøgspersoner vil blive rekrutteret fra 3 aldersgrupper (60 børn i alderen 4 til 11 måneder, 60 børn i alderen 14 til 24 måneder og 120 mødre) i hver klynger for at nå de primære undersøgelsesmål, som akkumuleres til 6480 prøver for hver tværsnits pneumokokbærer undersøgelse. Vores transportundersøgelser i Nha Trang blandt raske børn såvel som indlagte børn indlagt med akut luftvejsinfektion fandt lignende serotypedækning for både PCV10 og PCV13 (henholdsvis ~65% i helbred og ~70% hos ARI-børn)[3]. Antal klynge og prøvestørrelse blev beregnet baseret på Hayes og Moulton [4].

Udvælgelse af interventionskommuner: De 3 kommuner i nord; Vinh Luong, Vinh Phuong og Vinh Hoa vil blive udvalgt som uvaccinerede kommuner baseret på den geografiske baggrund. Selvom vi ikke vil betragte disse kommuner som kontroller for undersøgelsen, vil inklusion af uvaccinerede kommuner give oplysninger om potentiel transport år for år på grund af introduktion af nye stammer uden for Nha Trang eller fra vaccinerede kommuner i Nha Trang. De resterende 24 kommuner vil blive randomiseret i 4 arme: en 2p+1 arm, en 3p+0 arm, en 1p+1 arm og en 0p+1 arm. Der er 8 landdistrikter og 19 bykommuner i Nha Trang City. To landkommuner og en bykommune blev udvalgt til den uvaccinerede klynge, så der var 6 landkommuner og 18 bykommuner tilbage til randomiseringen.

Indledende indhentningsvaccination: En indhentningsvaccinationskampagne vil blive gennemført før starten af ​​introduktion af PCV-vaccine. Tre doser PCV10 vil blive administreret til alle børn mellem 2 - 6 måneder med et interval på 2 måneder mellem den første og den anden, og 7 måneder mellem den anden og den tredje dosis. En opsamling på to doser PCV10 vil blive givet til alle børn mellem 7 og 18 måneder med et interval på to måneder mellem de to doser. Børn mellem 19 og 36 måneder vil modtage en enkelt dosis. Dette forventes hurtigt at kontrollere cirkulationen af ​​vaccineserotyper i disse områder. Det samlede antal børn under 3 år i 24 kommuner anslås at være ca. 18.000 (750 x 24). Det samlede antal nødvendige vaccinedoser anslås til at være 30.000 doser.

PCV-introduktion hos fødselskohortebørn: Der vil være 4 PCV-interventionsplaner; 2p+1 arm, 3p+0 arm, 1p+1 arm og 0p+1 arm i denne undersøgelse. Børnene vil modtage PCV baseret på hvilken klynge/kommuner de bor i. Dette PCV-vaccinationsarbejde starter en måned efter den indledende catchup-vaccinationskampagne. Baseret på de nuværende folketællingsdata anslår efterforskerne, at fødselskohorten af ​​børn i hver kommune vil være 250, og der vil være i alt 6000 børn, der skal vaccineres om året i 24 behandlingskommuner. Vietnam National Immunization Program vaccinerer DPT-HepB-Hib-vaccine efter 2, 3, 4 måneder og JE-vaccine efter 12 måneder. Efterforskerne vil vaccinere PCV ved samme besøg med ovenstående vacciner.

Prøveindsamling og testning: Nasopharyngeale prøver vil blive indsamlet fra forsøgspersonerne. Den indledende screeningstest vil blive udført på Nha Trang Pasteur Institute. DNA vil blive ekstraheret fra de nasopharyngeale prøver og screenet for S.pneumoniae lytA-genet ved realtime PCR-assay. De positive prøver vil blive dyrket, DNA-ekstraheret og derefter vil DNA-prøverne blive transporteret til MCRI til serotypebestemmelse ved Microarray-assay. Allerede standardiserede protokoller vil blive brugt til testen [5].

Fremgangsmåde og dataanalyse: For at imødekomme primære mål og sekundære mål 1, 2 og 3 vil vi gennemføre årlige tværsnitsundersøgelser af nasopharyngeal transport af 60 børn i alderen 4 til 11 måneder, 60 børn på 14 til 24 måneder og deres mødre i hver klynge for tilstedeværelse af vaccineserotypetransport i 27 kommuner i Nha Trang. Sammenligningen af ​​baseline- og post-catchup-vaccinationstransportundersøgelsen vil afsløre effekten af ​​catchup-vaccination til børn <3 år og indledende vaccination i samfundet. Sammenligningen af ​​bæreprævalens i henholdsvis interventions-/behandlings- (1p+1 eller 0p+1)-klynger og guldstandard- (2p+1 eller 3p+0)-klyngerne vil muliggøre aldersgruppespecifik vurdering af 1p+'s non-inferioritet 1 og 0p+1 skemaer sammenlignet med henholdsvis 2p+1 eller 3p+0 skemaerne med hensyn til beskyttelse mod vaccinetype transport.

Matematisk modelleringsanalyse: Ydermere vil vi bruge de indhentede data til at tilpasse en dynamisk metapopulationsmodel for pneumokokoverførsel til de observerede ændringer i pneumokokbære i de 27 studiekommuner. De estimerede modelparametre vil blive brugt til at forudsige virkningen af ​​PCV i et scenarie, hvor PCV var blevet indført ved hjælp af 1p+1- eller 0p+1-skemaerne i alle 27 kommuner. Vi vil også bruge denne ramme til at udlede virkningen af ​​fortsættelse med 1p+1- eller 0p+1-skemaer i andre transmissionsindstillinger, hvor PCV'er har været i brug, og hvor høj kvalitet tillader modelkalibrering (sekundært mål 4).

Overvågning af alvorlige bivirkninger: Center for forebyggende medicin i Nha Trang er ansvarlig for overvågning af SAE/AE relateret til rutinemæssigt nationalt vaccinationsprogram i Nha Trang vil samarbejde og støtte om PCV-relaterede SAE-overvågningsaktiviteter.

Tidslinje: Efterforskerne har allerede modtaget etisk godkendelse fra Nagasaki University, Nagasaki og National Institute of Hygiene and Epidemiology, Hanoi. Sundhedsministeriet, Vietnams godkendelse blev også opnået i september 2016.

2016, oktober: Indledende transportundersøgelse, efterfulgt af årlige transportundersøgelser samme måned hvert år op til 5 år.

Februar 2017: Første indhentningsvaccination (anden og tredje indhentningsvaccination følger 2 måneder efter den første dosis og 7 måneder efter den anden dosis) 2017 Marts: Start PCV-introduktionen i 24 kommuner med forskellig tidsplan baseret på deres klynge tildeling. Denne PCV-introduktion vil vare i 5 år.

2017, juni: Post-catchup vognundersøgelse Årlige tværsnits vognundersøgelser vil blive udført i samme måned med baseline vognundersøgelsen i henholdsvis 2017, 2018, 2019, 2020 og 2021.