Evaluatie van PCV-schema's in een naïeve bevolking in Vietnam

Achtergrond Pneumokokkenconjugaatvaccin (PCV's) hebben de last van pneumokokkenziekte aanzienlijk verminderd. De WHO raadt momenteel aan om PCV's in 3 doses te geven - ofwel 3 doses in de kindertijd met het Pentavalent-vaccin (3p+0), of twee doses in de kindertijd gevolgd door een booster rond het einde van het eerste levensjaar (2p+1). Het 3p+0-schema wordt gebruikt in veel landen die PCV met Gavi-ondersteuning introduceren, terwijl verschillende Europese landen het 2p+1-schema gebruiken. Hun hoge prijs en de huidige aanbeveling voor ten minste 3 doses om volledige individuele bescherming voor zuigelingen te bereiken, brengen echter een aanzienlijke financiële last met zich mee. Als gevolg hiervan hebben veel landen met een gemiddeld inkomen PCV's nog niet ingevoerd, en landen met lage inkomens die PCV's hebben geïntroduceerd met behulp van de Gavi, de Vaccine Alliance, zijn mogelijk niet in staat PCV-vaccinatie vol te houden nadat ze zijn afgestudeerd aan de GAVI-ondersteuning.

Tot op heden zijn PCV-programma's ontworpen om optimale individuele bescherming van de gevaccineerden te bieden, maar de ervaring in ontwikkelde landen wijst uit dat groepsimmuniteit, die wordt gegenereerd door het verminderen van dragerschap en dus overdracht van vaccinserotypen in de gemeenschap, pneumokokkenziekte van het vaccintype onder controle houdt in gevaccineerde en zowel niet-gevaccineerde individuen [1]. Met behulp van PCV-impact op dragerschap van het vaccintype als een marker van vaccintypeziekte [2], zullen de onderzoekers de haalbaarheid onderzoeken van het verminderen van het aantal zuigelingendoses in het PCV-immunisatieschema, om efficiënter gebruik te maken van groepsimmuniteit bij de bescherming tegen pneumokokken. ziekte.

Doel en doelstellingen van het onderzoek Primaire doelstelling 1- De onderzoekers zullen het effect meten van het 1p+1 schema op het dragerschap van pneumokokken van het type vaccin en non-inferioriteit in vergelijking met een 2p+1 of 3p+0 schema bij (a) kinderen van 4-11 maanden , d.w.z. na de leeftijd van een voltooide primaire serie en vóór de leeftijd waarop ze een herhalingsdosis zouden krijgen (dit is de populatie die het meeste risico loopt op pneumokokkenziekte en die waarschijnlijk minder directe bescherming krijgt van een verminderde primaire serie), en (b) kinderen van 14-24 maanden, d.w.z. ouder dan de leeftijd waarop een herhalingsdosis wordt gegeven in de behandelingsarmen (dit is het begin van de leeftijdsperiode waarin wordt aangenomen dat de meest intense overdracht van pneumokokken plaatsvindt).

Secundaire doelstelling 1 - De onderzoekers zullen het effect meten (zowel directe als indirecte effecten) van het 0p+1 schema tegen dragerschap van het vaccintype en non-inferioriteit tegen respectievelijk een 2p+1 of/en 3p+0 schema bij (a) kinderen in de leeftijd 4-11 maanden, en (b) kinderen van 14-24 maanden.

Secundaire doelstelling 2 - De onderzoekers zullen het effect meten van de schema's 1p+1 en 0p+1 tegen dragerschap van het vaccintype en non-inferioriteit tegen respectievelijk schema's 2p+1 of 3p+0 bij niet-gevaccineerde moeders.

Secundaire doelstelling 3- De onderzoekers zullen het effect van het inhaalvaccinatie-effect in de gemeenschap meten door het uitvoeren en post-inhaaldrageronderzoek, 4 maanden na de tweede inhaalvaccinatiecampagne.

Secundaire doelstelling 4 - De onderzoekers zullen wiskundige modellen ontwikkelen om de impact van 1p+1- en 0p+1-schema's op dragerschap en ziekte van het vaccintype in Nha Trang te voorspellen, indien ze gelijktijdig in alle clusters worden geïntroduceerd na een inhaalcampagne, en de impact daarvan afleiden schema's in andere verzendinstellingen.

Studieplaats: De studie zal worden uitgevoerd in 27 gemeenten van Nha Trang, centraal Vietnam, de hoofdstad van de provincie Khánh Hòa en heeft ongeveer 400.000 inwoners. PCV10 is onlangs geregistreerd in Vietnam. PCV moet echter nog worden opgenomen in het nationale immunisatieprogramma in Vietnam.

Onderzoeksopzet: De onderzoekers zullen een gerandomiseerde PCV-clusterstudie uitvoeren in 27 gemeenten van de stad Nha Trang. Er zullen vier verschillende schema's van PCV-interventiearmen zijn; 1p+1, 0p+1, 2p+1 en 3p+0 schema's. De volgende zijn de PCV-schema's die in deze studie zullen worden onderzocht.

0p+1 - Een enkele dosis PCV op de leeftijd van 12 maanden

1. p+1 - Een PCV-schema met twee doses op een leeftijd van 2 en 12 maanden
2. p+1 - Een PCV-schema met drie doses op een leeftijd van 2, 4 en 12 maanden
3. p+0 - Een schema van PCV met drie doses op een leeftijd van 2, 3 en 4 maanden zal als clusters worden beschouwd. Zes clusters voor elke interventiearm en 3 clusters voor de niet-gevaccineerde arm zullen in de studie worden opgenomen.

Selectie van PCV voor het onderzoek: PCV10 is recent geregistreerd in Vietnam en kan lokaal worden gekocht, terwijl dit voor PCV13 nog niet het geval is. Daarom besloten de onderzoekers PCV10 te gebruiken voor de studie.

Onderzoek naar dragerschap door pneumokokken: Nasofaryngeale monsters zullen worden verzameld vóór de inhaalvaccinatie en jaarlijks bij 60 proefpersonen per leeftijdsgroep (4-11 mnd, 14-24 mnd) en hun moeders. De onderzoekers zullen 6 clusters opnemen voor elke interventiearm. Zestig proefpersonen zullen worden gerekruteerd uit 3 leeftijdsgroepen (60 kinderen van 4 tot 11 maanden oud, 60 kinderen van 14 tot 24 maanden oud en 120 moeders) van elke cluster om de primaire onderzoeksdoelstellingen te bereiken, wat neerkomt op 6480 monsters voor elk dwarsdoorsnede-pneumokokkendragerschap enquête. Onze dragerschapsenquêtes in Nha Trang onder zowel gezonde kinderen als gehospitaliseerde kinderen die waren opgenomen met een acute luchtweginfectie vonden een vergelijkbare serotypedekking voor zowel PCV10 als PCV13 (respectievelijk ~65% bij gezonde en ~70% bij ARI-kinderen)[3]. Aantal clusters en steekproefomvang werden berekend op basis van Hayes en Moulton [4].

Selectie van interventiegemeenten: De 3 gemeenten in het noorden; Vinh Luong, Vinh Phuong en Vinh Hoa zullen worden geselecteerd als niet-gevaccineerde gemeenten op basis van de geografische achtergrond. Hoewel we deze gemeenten niet beschouwen als controles voor de studie, zal het opnemen van niet-gevaccineerde gemeenten informatie opleveren over mogelijk dragerschap van jaar tot jaar als gevolg van de introductie van nieuwe stammen van buiten Nha Trang of van gevaccineerde gemeenten in Nha Trang. De overige 24 gemeenten worden gerandomiseerd in 4 armen: een 2p+1 arm, een 3p+0 arm, een 1p+1 arm en een 0p+1 arm. Er zijn 8 landelijke en 19 stedelijke gemeenten in Nha Trang City. Twee landelijke gemeenten en één stedelijke gemeente werden geselecteerd voor de niet-gevaccineerde cluster, zodat er 6 landelijke en 18 stedelijke gemeenten overbleven voor de randomisatie.

Eerste inhaalvaccinatie: er vindt een inhaalvaccinatiecampagne plaats vóór de start van de introductie van het PCV-vaccin. Drie doses PCV10 zullen worden toegediend aan alle kinderen tussen de 2 en 6 maanden oud met een interval van 2 maanden tussen de eerste en de tweede dosis en 7 maanden tussen de tweede en de derde dosis. Aan alle kinderen tussen 7 en 18 maanden oud zal een inhaaldosis van twee doses PCV10 worden toegediend met een interval van twee maanden tussen de twee doses. Kinderen tussen 19 en 36 maanden oud krijgen een enkele dosis. Verwacht wordt dat dit de circulatie van vaccinserotypen in deze gebieden snel onder controle zal krijgen. Het totale aantal kinderen jonger dan 3 jaar in 24 gemeenten wordt geschat op ongeveer 18.000 (750 x 24). Het totale aantal benodigde vaccindoses wordt geschat op 30.000 doses.

PCV introductie geboortecohort kinderen: Er komen 4 PCV interventieschema's; 2p+1 arm, 3p+0 arm, 1p+1 arm en 0p+1 arm in deze studie. De kinderen krijgen PCV op basis van de cluster/communes waarin ze wonen. Dit PCV-vaccinatiewerk start een maand na de eerste inhaalvaccinatiecampagne. Op basis van de huidige censusgegevens schatten de onderzoekers dat het geboortecohort van kinderen in elke gemeente 250 zal zijn en dat er in totaal 6000 kinderen per jaar gevaccineerd zullen worden in 24 behandelingsgemeenten. Vietnam National Immunization Program vaccineert het DPT-HepB-Hib-vaccin na 2, 3, 4 maanden en het JE-vaccin na 12 maanden. De onderzoekers zullen tijdens hetzelfde bezoek PCV vaccineren met de bovenstaande vaccins.

Monsterverzameling en testen: Nasofaryngeale monsters zullen worden verzameld bij de proefpersonen. De eerste screeningstest zal worden uitgevoerd in het Nha Trang Pasteur Institute. DNA zal worden geëxtraheerd uit de nasofaryngeale monsters en gescreend op het S.pneumoniae lytA-gen door realtime PCR-assay. De positieve monsters worden gekweekt, het DNA wordt geëxtraheerd en vervolgens worden de DNA-monsters naar MCRI getransporteerd voor serotypebepaling door middel van een Microarray-assay. Reeds gestandaardiseerde protocollen zullen worden gebruikt voor het testen [5].

Aanpak en data-analyse: om primaire doelstelling en secundaire doelstelling 1, 2 en 3 aan te pakken, zullen we jaarlijkse cross-sectionele onderzoeken naar nasofarynxdragerschap uitvoeren waarbij 60 kinderen van 4 tot 11 maanden oud, 60 kinderen van 14 tot 24 maanden oud en hun moeders in elk cluster worden getest voor de aanwezigheid van vaccin serotype drager in 27 gemeenten van Nha Trang. De vergelijking van de basis- en post-inhaalvaccinatie dragerschapsenquête zal het effect onthullen van inhaalvaccinatie op kinderen <3 jaar en initiële vaccinatie in de gemeenschap. De vergelijking van de prevalentie van dragerschap in respectievelijk de interventie/behandeling (1p+1 of 0p+1) clusters en de gouden standaard (2p+1 of 3p+0) clusters zal leeftijdsgroepspecifieke beoordeling van non-inferioriteit van de 1p+ mogelijk maken 1 en 0p+1 schema's in vergelijking met respectievelijk de 2p+1 of 3p+0 schema's met betrekking tot bescherming tegen dragerschap van het vaccintype.

Wiskundige modelleringsanalyse: Verder zullen we de verkregen gegevens gebruiken om een ​​dynamisch metapopulatiemodel voor pneumokokkenoverdracht te koppelen aan de waargenomen veranderingen in pneumokokkendragerschap in de 27 studiegemeenten. De geschatte modelparameters zullen worden gebruikt om de impact van PCV te voorspellen in een scenario waarin PCV is ingevoerd met behulp van de 1p+1- of 0p+1-schema's in alle 27 gemeenten. We zullen dit raamwerk ook gebruiken om de impact af te leiden van voortzetting met een 1p+1- of 0p+1-schema's in andere transmissie-instellingen waar PCV's in gebruik zijn geweest en waar hoge kwaliteit modelkalibratie mogelijk maakt (secundaire doelstelling 4).

Monitoring van ernstige bijwerkingen: het centrum voor preventieve geneeskunde in Nha Trang is verantwoordelijk voor het monitoren van SAE/AE in verband met het routinematige nationale vaccinatieprogramma in Nha Trang en zal samenwerken en ondersteuning bieden bij PCV-gerelateerde SAE-monitoringactiviteiten.

Tijdlijn: De onderzoekers hebben al ethische goedkeuring gekregen van de Nagasaki University, Nagasaki en het National Institute of Hygiene and Epidemiology, Hanoi. De goedkeuring van het Ministerie van Volksgezondheid, Vietnam werd ook verkregen in september 2016.

2016, oktober: Eerste dragerschapsonderzoek, gevolgd door jaarlijkse drageronderzoeken in dezelfde maand elk jaar tot 5 jaar.

2017 Februari: Eerste inhaalvaccinatie (de tweede en derde inhaalvaccinatie volgen 2 maanden na de eerste dosis en 7 maanden na de tweede dosis) 2017 Maart: Start de PCV-introductie in 24 gemeenten met verschillend schema op basis van hun cluster toewijzing. Deze PCV-introductie is voor 5 jaar.

2017, juni: Post-catchup dragerschapsonderzoek Jaarlijkse cross-sectionele dragerschapsonderzoeken zullen worden uitgevoerd in dezelfde maand als het basisdragerschapsonderzoek in respectievelijk 2017, 2018, 2019, 2020 en 2021.