Ocena harmonogramów PCV w naiwnej populacji w Wietnamie

Kontekst Szczepionki skoniugowane przeciwko pneumokokom (PCV) znacznie zmniejszyły obciążenie chorobami pneumokokowymi. WHO obecnie zaleca podawanie PCV w 3 dawkach – albo 3 dawki w okresie niemowlęcym ze szczepionką Pentavalent (3p+0), albo dwie dawki w okresie niemowlęcym, a następnie dawka przypominająca pod koniec pierwszego roku życia (2p+1). Harmonogram 3p+0 jest używany w wielu krajach wprowadzających PCV ze wsparciem Gavi, podczas gdy kilka krajów europejskich używa harmonogramu 2p+1. Jednak ich wysoka cena oraz obecne zalecenie co najmniej 3 dawek do uzyskania pełnej ochrony indywidualnej niemowląt wprowadza znaczne obciążenie finansowe. W rezultacie wiele krajów o średnich dochodach nie wprowadziło jeszcze szczepionek PCV, a kraje o niskich dochodach, które wprowadziły szczepionki PCV z pomocą Gavi, Vaccine Alliance, mogą nie być w stanie utrzymać szczepień przeciwko PCV po ukończeniu wsparcia GAVI.

Do tej pory programy PCV były opracowywane w celu zapewnienia optymalnej indywidualnej ochrony zaszczepionych, jednak doświadczenia w krajach rozwiniętych wskazują, że odporność zbiorowa, która jest generowana przez ograniczenie nosicielstwa, a tym samym przenoszenia serotypów szczepionkowych w społeczności, kontroluje chorobę pneumokokową typu szczepionkowego u zaszczepionych i nieszczepionych [1]. Wykorzystując wpływ PCV na nosicielstwo typu szczepionki jako marker choroby typu szczepionkowego [2], badacze zbadają wykonalność zmniejszenia liczby dawek szczepień niemowląt w schemacie szczepień PCV, aby efektywniej wykorzystać odporność zbiorową w ochronie przed pneumokokami choroba.

Cel i cele badania Cel główny 1- Badacze zmierzą wpływ schematu 1 p + 1 na nosicielstwo pneumokoków typu szczepionki i równoważność w porównaniu ze schematem 2 p + 1 lub 3 p + 0 u (a) dzieci w wieku 4-11 miesięcy , tj. po ukończeniu cyklu szczepień pierwotnych i przed wiekiem, w którym otrzymaliby dawkę przypominającą (jest to populacja najbardziej narażona na chorobę pneumokokową i prawdopodobnie otrzyma mniejszą bezpośrednią ochronę ze zmniejszonego szczepienia pierwotnego), oraz (b) dzieci w wieku 14-24 miesięcy, tj. po wieku, w którym podano dawkę przypominającą w ramionach leczenia (jest to początek okresu wieku, w którym uważa się, że występuje najintensywniejsze przenoszenie pneumokoków).

Cel drugorzędny 1 – Badacze zmierzą wpływ (zarówno bezpośredni, jak i pośredni) schematu 0 p + 1 w porównaniu z nosicielstwem typu szczepionki i równoważność w stosunku do schematów 2 p + 1 lub/i 3 p + 0 odpowiednio u (a) dzieci w wieku 4-11 miesięcy, oraz (b) dzieci w wieku 14-24 miesięcy,.

Cel drugorzędny 2 – Badacze zmierzą wpływ schematów 1p+1 i 0p+1 na nosicielstwo typu szczepionki i równoważność względem schematów 2p+1 lub 3p+0 odpowiednio wśród nieszczepionych matek.

Cel drugorzędny 3 – Badacze zmierzą wpływ efektu szczepień wychwytujących w społeczności, przeprowadzając ankietę po przewiezieniu, 4 miesiące po drugiej kampanii szczepień wychwytujących.

Cel drugorzędny 4 – Badacze opracują modele matematyczne do przewidywania wpływu harmonogramów 1p+1 i 0p+1 na nosicielstwo szczepionek i choroby w Nha Trang, jeśli zostaną wprowadzone jednocześnie do wszystkich klastrów po kampanii nadrabiania zaległości, i wywnioskują wpływ takich harmonogramy w innych ustawieniach transmisji.

Miejsce badania: Badanie zostanie przeprowadzone w 27 gminach Nha Trang w środkowym Wietnamie, który jest stolicą prowincji Khánh Hòa i liczy około 400 000 mieszkańców. PCV10 został niedawno zarejestrowany w Wietnamie. Jednak PCV nie zostało jeszcze wprowadzone do krajowego programu szczepień w Wietnamie.

Projekt badania: Badacze przeprowadzą randomizowaną próbę PCV w 27 gminach miasta Nha Trang. Będą cztery różne harmonogramy ramion interwencyjnych PCV; Harmonogramy 1p+1, 0p+1, 2p+1 i 3p+0. Poniżej przedstawiono harmonogramy PCV, które zostaną zbadane w tym badaniu.

0p+1 - Pojedyncza dawka PCV w wieku 12 miesięcy

1. p+1 - Dwudawkowy schemat PCV w wieku 2 i 12 miesięcy
2. p+1 - Trzydawkowy schemat szczepienia PCV w wieku 2, 4 i 12 miesięcy
3. p+0 - Trzydawkowy schemat szczepienia PCV w wieku 2, 3 i 4 miesięcy. Gminy będą traktowane jako skupiska. Do badania zostanie włączonych sześć klastrów dla każdej grupy interwencyjnej i 3 klastry dla grupy nieszczepionej.

Wybór PCV do badania: PCV10 został niedawno zarejestrowany w Wietnamie i można go kupić lokalnie, podczas gdy nie ma to jeszcze miejsca w przypadku PCV13. Dlatego badacze zdecydowali się użyć PCV10 do badania.

Badanie nosicielstwa pneumokoków: Próbki nosowo-gardłowe będą pobierane przed szczepieniem wychwytującym i corocznie od 60 osób z każdej grupy wiekowej (4-11 miesięcy, 14-24 miesiące) i ich matek. Badacze obejmą 6 klastrów dla każdego ramienia interwencji. Sześćdziesięciu uczestników zostanie zrekrutowanych z 3 grup wiekowych (60 dzieci w wieku od 4 do 11 miesięcy, 60 dzieci w wieku od 14 do 24 miesięcy i 120 matek) z każdego klastra, aby osiągnąć podstawowe cele badania, które kumulują się do 6480 próbek dla każdego przekrojowego nosicielstwa pneumokoków Ankieta. Nasze badania nosicielstwa w Nha Trang wśród zdrowych dzieci, jak również hospitalizowanych dzieci przyjętych z powodu ostrej infekcji dróg oddechowych, wykazały podobne pokrycie serotypami zarówno dla PCV10, jak i PCV13 (odpowiednio ~65% u dzieci zdrowych i ~70% u dzieci z ARI) [3]. Liczbę klastrów i wielkość próby obliczono na podstawie Hayesa i Moultona [4].

Wybór gmin interwencyjnych: 3 gminy na północy; Vinh Luong, Vinh Phuong i Vinh Hoa zostaną wybrane jako nieszczepione gminy na podstawie pochodzenia geograficznego. Chociaż nie będziemy rozważać tych gmin jako kontroli w badaniu, włączenie gmin nieszczepionych dostarczy informacji o potencjalnym przenoszeniu z roku na rok z powodu wprowadzenia nowych szczepów spoza Nha Trang lub z zaszczepionych gmin w Nha Trang. Pozostałe 24 gminy zostaną losowo podzielone na 4 ramiona: ramię 2p+1, ramię 3p+0, ramię 1p+1 i ramię 0p+1. W mieście Nha Trang jest 8 gmin wiejskich i 19 miejskich. Do klastra nieszczepionych wybrano dwie gminy wiejskie i jedną gminę miejską, więc do randomizacji pozostało 6 gmin wiejskich i 18 gmin miejskich.

Wstępne szczepienie uzupełniające: kampania szczepień uzupełniających zostanie przeprowadzona przed rozpoczęciem wprowadzania szczepionki PCV. Wszystkim dzieciom w wieku od 2 do 6 miesięcy zostaną podane trzy dawki PCV10 z 2-miesięczną przerwą między pierwszą a drugą i 7-miesięczną między drugą a trzecią dawką. Wszystkim dzieciom w wieku od 7 do 18 miesięcy zostaną podane dwie dawki szczepionki PCV10 w odstępie dwóch miesięcy pomiędzy dwiema dawkami. Dzieci w wieku od 19 do 36 miesięcy otrzymają pojedynczą dawkę. Oczekuje się, że pozwoli to szybko kontrolować krążenie serotypów szczepionek na tych obszarach. Łączną liczbę dzieci w wieku poniżej 3 lat w 24 gminach szacuje się na około 18 000 (750 x 24). Całkowitą liczbę wymaganych dawek szczepionki szacuje się na 30 000 dawek.

Wprowadzenie PCV u dzieci z kohorty urodzeniowej: Będą 4 schematy interwencji PCV; 2p+1 ramię, 3p+0 ramię, 1p+1 ramię i 0p+1 ramię w tym badaniu. Dzieci otrzymają PCV w zależności od klastra/gminy, w której mieszkają. Ta akcja szczepień przeciwko PCV rozpocznie się miesiąc po początkowej kampanii szczepień uzupełniających. Na podstawie aktualnych danych spisowych badacze szacują, że kohorta urodzeniowa dzieci w każdej gminie wyniesie 250, a łącznie 6000 dzieci będzie szczepionych rocznie w 24 gminach objętych leczeniem. Narodowy Program Szczepień Wietnamu szczepić szczepionką DPT-HepB-Hib w wieku 2, 3, 4 miesięcy i szczepionką JE w wieku 12 miesięcy. Badacze zaszczepią PCV podczas tej samej wizyty powyższymi szczepionkami.

Pobieranie i testowanie próbek: Próbki z nosogardzieli będą pobierane od uczestników badania. Wstępny test przesiewowy zostanie przeprowadzony w Nha Trang Pasteur Institute. DNA zostanie wyekstrahowane z próbek z jamy nosowo-gardłowej i przeszukane pod kątem genu lytA S.pneumoniae za pomocą testu PCR w czasie rzeczywistym. Próbki pozytywne zostaną poddane hodowli, ekstrakcji DNA, a następnie próbki DNA zostaną przetransportowane do MCRI w celu określenia serotypu za pomocą testu Microarray. Do testów zostaną wykorzystane już wystandaryzowane protokoły [5].

Podejście i analiza danych: Aby zrealizować cel główny i cel drugorzędny 1, 2 i 3, będziemy przeprowadzać coroczne przekrojowe badania nosowo-gardłowe, badając 60 dzieci w wieku od 4 do 11 miesięcy, 60 dzieci w wieku od 14 do 24 miesięcy i ich matki w każdym skupieniu dla obecność nosicielstwa serotypów szczepionkowych w 27 gminach Nha Trang. Porównanie podstawowego i post-catchupowego badania nosicielstwa szczepionek ujawni wpływ szczepienia wychwytującego dzieci w wieku <3 lat i szczepienia początkowego w społeczności. Porównanie rozpowszechnienia nosicielstwa odpowiednio w klastrach interwencji/leczenia (1p+1 lub 0p+1) i klastrów złotego standardu (2p+1 lub 3p+0) pozwoli na specyficzną dla grupy wiekowej ocenę równoważności 1p+ schematy 1 i 0p+1 w porównaniu z odpowiednio schematami 2p+1 lub 3p+0 pod względem ochrony przed nosicielstwem typu szczepionki.

Analiza modelowania matematycznego: Ponadto wykorzystamy uzyskane dane do dopasowania dynamicznego modelu metapopulacji przenoszenia pneumokoków do obserwowanych zmian w nosicielstwie pneumokoków w 27 badanych gminach. Oszacowane parametry modelu zostaną wykorzystane do przewidywania wpływu PCV w scenariuszu, w którym PCV został wprowadzony z wykorzystaniem harmonogramów 1p+1 lub 0p+1 we wszystkich 27 gminach. Użyjemy również tego schematu, aby wywnioskować wpływ kontynuacji z harmonogramami 1p+1 lub 0p+1 w innych ustawieniach transmisji, w których stosowano PCV i gdzie wysoka jakość pozwala na kalibrację modelu (cel drugorzędny 4).

Monitorowanie poważnych zdarzeń niepożądanych: Centrum medycyny prewencyjnej w Nha Trang jest odpowiedzialne za monitorowanie SAE/AE związanych z rutynowym krajowym programem szczepień w Nha Trang, będzie współpracować i wspierać działania monitorujące SAE związane z PCV.

Kalendarium: Badacze otrzymali już zgodę etyczną od Uniwersytetu Nagasaki w Nagasaki i Narodowego Instytutu Higieny i Epidemiologii w Hanoi. We wrześniu 2016 r. uzyskano również zgodę Ministerstwa Zdrowia Wietnamu.

2016, październik: Wstępne badanie przewozu, a następnie coroczne przeglądy przewozu w tym samym miesiącu każdego roku przez okres do 5 lat.

2017 Luty: Pierwsze szczepienie uzupełniające (drugie i trzecie szczepienie uzupełniające nastąpi 2 miesiące po pierwszej dawce i 7 miesięcy po drugiej dawce) 2017 Marzec: Rozpoczęcie wprowadzania PCV w 24 gminach z różnym harmonogramem w zależności od klastra przydział. To wprowadzenie PCV będzie trwało 5 lat.

2017, czerwiec: badanie wagonów po dogonieniu Coroczne przekrojowe badania przewozów będą przeprowadzane w tym samym miesiącu co podstawowe badania przewozów odpowiednio w latach 2017, 2018, 2019, 2020 i 2021.