Valutazione dei programmi PCV in una popolazione ingenua in Vietnam

Contesto Il vaccino pneumococcico coniugato (PCV) ha sostanzialmente ridotto l'onere della malattia pneumococcica. L'OMS attualmente raccomanda di somministrare i PCV in 3 dosi: 3 dosi nell'infanzia con vaccino pentavalente (3p+0) o due dosi nell'infanzia seguite da un richiamo verso la fine del primo anno di vita (2p+1). Il programma 3p+0 viene utilizzato in molti paesi che introducono PCV con supporto Gavi, mentre diversi paesi europei utilizzano il programma 2p+1. Tuttavia, il loro prezzo elevato e l'attuale raccomandazione di almeno 3 dosi per ottenere una protezione individuale completa per i neonati, introducono un notevole onere finanziario. Di conseguenza, molti paesi a medio reddito non hanno ancora introdotto i PCV e i paesi a basso reddito che hanno introdotto i PCV con l'aiuto della Gavi, la Vaccine Alliance, potrebbero non essere in grado di sostenere la vaccinazione contro il PCV dopo aver ottenuto il supporto GAVI.

Ad oggi i programmi per il PCV sono stati concepiti per fornire una protezione individuale ottimale dei vaccinati, tuttavia l'esperienza nei paesi sviluppati indica che l'immunità di gregge, che si genera riducendo il trasporto e quindi la trasmissione dei sierotipi del vaccino nella comunità, controlla la malattia pneumococcica di tipo vaccinale nei vaccinati e individui non vaccinati allo stesso modo [1]. Usando l'impatto del PCV sul portatore del tipo di vaccino come marcatore della malattia del tipo di vaccino [2], i ricercatori studieranno la fattibilità di ridurre il numero di dosi infantili nel programma di immunizzazione del PCV, per fare un uso più efficiente dell'immunità di gregge nella protezione contro lo pneumococco patologia.

Scopo e obiettivi dello studio Obiettivo primario 1- Gli investigatori misureranno l'effetto della schedula 1p+1 sul trasporto pneumococcico di tipo vaccinale e la non inferiorità rispetto a una schedula 2p+1 o 3p+0 in (a) bambini di età compresa tra 4 e 11 mesi , vale a dire dopo l'età di una serie primaria completata e prima dell'età in cui riceverebbero una dose di richiamo (questa è la popolazione che è maggiormente a rischio di malattia pneumococcica ed è probabile che riceva meno protezione diretta da una serie primaria ridotta), e (b) bambini di età compresa tra 14 e 24 mesi, vale a dire dopo l'età in cui viene somministrata una dose di richiamo nei bracci di trattamento (questo è l'inizio del periodo di età in cui si ritiene che si verifichi la trasmissione più intensa di pneumococchi).

Obiettivo secondario 1 - Gli investigatori misureranno l'effetto (entrambi gli effetti diretti + indiretti) della schedula 0p+1 contro il portatore del tipo di vaccino e la non inferiorità rispetto a una schedula 2p+1 o/e 3p+0 rispettivamente in (a) bambini di età 4-11 mesi e (b) bambini di età compresa tra 14 e 24 mesi.

Obiettivo secondario 2 - Gli investigatori misureranno l'effetto delle schedulazioni 1p+1 e 0p+1 contro il trasporto del tipo di vaccino e la non inferiorità rispetto alle schedulazioni 2p+1 o 3p+0 rispettivamente tra le madri non vaccinate.

Obiettivo secondario 3- Gli investigatori misureranno l'effetto dell'effetto della vaccinazione di recupero nella comunità conducendo e dopo un'indagine sulla carrozza di recupero, 4 mesi dopo la seconda campagna di vaccinazione di recupero.

Obiettivo secondario 4 - Gli investigatori svilupperanno modelli matematici per prevedere l'impatto dei programmi 1p+1 e 0p+1 contro il trasporto e la malattia del tipo di vaccino a Nha Trang se introdotti simultaneamente a tutti i cluster a seguito di una campagna di recupero e dedurre l'impatto di tale orari in altre impostazioni di trasmissione.

Luogo dello studio: Lo studio sarà condotto in 27 comuni di Nha Trang, Vietnam centrale che è la capitale della provincia di Khánh Hòa e conta circa 400.000 abitanti. Il PCV10 è stato recentemente registrato in Vietnam. Tuttavia, il PCV deve ancora essere introdotto nel programma nazionale di immunizzazione in Vietnam.

Disegno dello studio: i ricercatori condurranno uno studio randomizzato a grappolo di PCV in 27 comuni della città di Nha Trang. Ci saranno quattro diversi programmi di bracci di intervento del PCV; Programmi 1p+1, 0p+1, 2p+1 e 3p+0. I seguenti sono i programmi PCV che saranno esaminati in questo studio.

0p+1 - Una singola dose di PCV a 12 mesi di età

1. p+1 - Un programma a due dosi di PCV a 2 e 12 mesi di età
2. p+1 - Programma a tre dosi di PCV a 2, 4 e 12 mesi di età
3. p+0 - Una schedula a tre dosi di PCV a 2, 3 e 4 mesi di età I Comuni saranno considerati come cluster. Saranno inclusi nello studio sei cluster per ciascun braccio di intervento e 3 cluster per il braccio non vaccinato.

Selezione del PCV per lo studio: il PCV10 è stato recentemente registrato in Vietnam ed è acquistabile localmente, mentre non è ancora così per il PCV13. Pertanto i ricercatori hanno deciso di utilizzare il PCV10 per lo studio.

Indagine sul trasporto pneumococcico: i campioni nasofaringei saranno raccolti prima della vaccinazione di recupero e annualmente da 60 soggetti per gruppi di età (4-11 mesi, 14-24 mesi) e le loro madri. Gli investigatori includeranno 6 cluster per ciascun braccio di intervento. Sessanta soggetti saranno reclutati da 3 gruppi di età (60 bambini da 4 a 11 mesi, 60 bambini da 14 a 24 mesi e 120 madri) di ciascun cluster per raggiungere gli obiettivi primari dello studio, che si accumulano a 6480 campioni per ogni portatore pneumococcico in sezione trasversale sondaggio. Le nostre indagini sui trasporti a Nha Trang tra bambini sani e bambini ospedalizzati ricoverati con infezione respiratoria acuta hanno rilevato una copertura sierotipica simile sia per PCV10 che per PCV13 (rispettivamente ~65% nei bambini sani e ~70% nei bambini con ARI)[3]. Il numero di cluster e la dimensione del campione sono stati calcolati sulla base di Hayes e Moulton [4].

Selezione dei comuni di intervento: I 3 comuni del nord; Vinh Luong, Vinh Phuong e Vinh Hoa saranno selezionati come comuni non vaccinati in base al background geografico. Sebbene non considereremo questi comuni come controlli per lo studio, l'inclusione di comuni non vaccinati fornirà informazioni sul potenziale trasporto anno per anno a causa dell'introduzione di nuovi ceppi dall'esterno di Nha Trang o da comuni vaccinati a Nha Trang. I restanti 24 comuni saranno randomizzati in 4 bracci: un braccio 2p+1, un braccio 3p+0, un braccio 1p+1 e un braccio 0p+1. Ci sono 8 comuni rurali e 19 urbani nella città di Nha Trang. Due comuni rurali e un comune urbano sono stati selezionati per il cluster non vaccinato, quindi sono rimasti 6 comuni rurali e 18 urbani per la randomizzazione.

Vaccinazione di recupero iniziale: verrà effettuata una campagna di vaccinazione di recupero prima dell'inizio dell'introduzione del vaccino contro il PCV. A tutti i bambini di età compresa tra 2 e 6 mesi verranno somministrate tre dosi di PCV10 con un intervallo di 2 mesi tra la prima e la seconda e di 7 mesi tra la seconda e la terza dose. A tutti i bambini di età compresa tra 7 e 18 mesi verrà somministrato un recupero di due dosi di PCV10 con un intervallo di due mesi tra le due dosi. I bambini di età compresa tra 19 e 36 mesi riceveranno una singola dose. Ciò dovrebbe controllare rapidamente la circolazione dei sierotipi di vaccino in queste aree. Il numero totale di bambini di età inferiore a 3 anni in 24 comuni è stimato in circa 18.000 (750 x 24). Il numero totale di dosi di vaccino richieste è stimato in 30.000 dosi.

Introduzione del PCV nei bambini della coorte di nascita: ci saranno 4 programmi di intervento sul PCV; 2p+1 braccio, 3p+0 braccio, 1p+1 braccio e 0p+1 braccio in questo studio. I bambini riceveranno il PCV in base al cluster/comune in cui risiedono. Questo lavoro di vaccinazione contro il PCV inizierà un mese dopo la campagna di vaccinazione di recupero iniziale. Sulla base degli attuali dati del censimento, gli investigatori stimano che la coorte di nascita dei bambini in ogni comune sarà di 250 e ci sarà un totale di 6000 bambini da vaccinare all'anno in 24 comuni di cura. Il programma di immunizzazione nazionale del Vietnam vaccina il vaccino DPT-HepB-Hib a 2, 3, 4 mesi e il vaccino JE a 12 mesi. Gli investigatori vaccineranno il PCV durante la stessa visita con i vaccini di cui sopra.

Raccolta e analisi dei campioni: i campioni rinofaringei verranno raccolti dai soggetti dello studio. Il test di screening iniziale sarà condotto presso l'Istituto Pasteur di Nha Trang. Il DNA sarà estratto dai campioni nasofaringei e sottoposto a screening per il gene S.pneumoniae lytA mediante realtime PCR. I campioni positivi saranno coltivati, il DNA estratto e quindi i campioni di DNA saranno trasportati all'MCRI per la determinazione del sierotipo mediante analisi Microarray. Per i test verranno utilizzati protocolli già standardizzati [5].

Approccio e analisi dei dati: per affrontare l'obiettivo primario e l'obiettivo secondario 1, 2 e 3, condurremo indagini trasversali annuali sui portatori rinofaringei testando 60 bambini da 4 a 11 mesi, 60 bambini da 14 a 24 mesi e le loro madri in ciascun gruppo per il presenza di portatori di sierotipi vaccinali in 27 comuni di Nha Trang. Il confronto tra l'indagine sul trasporto di vaccinazione di base e post-recupero rivelerà l'effetto della vaccinazione di recupero sui bambini di età inferiore a 3 anni e la vaccinazione iniziale nella comunità. Il confronto della prevalenza del portatore rispettivamente nei cluster intervento/trattamento (1p+1 o 0p+1) e gold standard (2p+1 o 3p+0) consentirà una valutazione specifica per gruppo di età della non inferiorità del 1p+ schedula 1 e 0p+1 rispetto alle schedulazioni 2p+1 o 3p+0 rispettivamente per quanto riguarda la protezione contro il portatore di tipo vaccinale.

Analisi dei modelli matematici: inoltre utilizzeremo i dati acquisiti per adattare un modello di metapopolazione dinamica per la trasmissione pneumococcica ai cambiamenti osservati nella presenza di pneumococco nei 27 comuni oggetto di studio. I parametri del modello stimato saranno utilizzati per prevedere l'impatto del PCV in uno scenario in cui il PCV è stato introdotto utilizzando i programmi 1p+1 o 0p+1 in tutti i 27 comuni. Useremo questo framework anche per dedurre l'impatto della continuazione con programmi 1p+1 o 0p+1 in altri contesti di trasmissione in cui i PCV sono stati utilizzati e dove l'alta qualità consente la calibrazione del modello (obiettivo secondario 4).

Monitoraggio di eventi avversi gravi: il centro di medicina preventiva di Nha Trang è responsabile del monitoraggio di SAE/AE relativi al programma nazionale di vaccinazione di routine a Nha Trang, collaborerà e sosterrà le attività di monitoraggio di SAE correlate al PCV.

Cronologia: gli investigatori hanno già ricevuto l'approvazione etica dall'Università di Nagasaki, Nagasaki e dall'Istituto nazionale di igiene ed epidemiologia, Hanoi. Ministero della Salute, l'approvazione del Vietnam è stata ottenuta anche nel settembre 2016.

2016, ottobre: ​​studio iniziale sul trasporto, seguito da indagini annuali sul trasporto nello stesso mese ogni anno fino a 5 anni.

Febbraio 2017: Prima vaccinazione di recupero (la seconda e la terza vaccinazione di recupero seguiranno 2 mesi dopo la prima dose e 7 mesi dopo la seconda dose) allocazione. Questa introduzione del PCV durerà 5 anni.

2017, giugno: Indagine sul trasporto post-recupero Le indagini annuali trasversali sul trasporto saranno condotte nello stesso mese con l'indagine di riferimento sul trasporto rispettivamente nel 2017, 2018, 2019, 2020 e 2021.