Fase II Lung Metcore - Preoperativ Metformin for Lung Cancer (Metcore)

Tittel på studien: Fase II-studie av enkeltmiddel preoperativt metformin hos pasienter med klinisk stadium I - IIIA NSCLC som fortsetter til kirurgisk reseksjon. 'Lung Metcore Study'

Mål:

For å evaluere effekten av kortvarig preoperativ eksponering for metformin i operasjonsstadier I til IIIA NSCLC.

Primære endepunkter:

• Forskjellen i andelen prolifererende NSCLC-celler (målt ved å sammenligne Ki67-nivåer) før og etter metforminbehandling.
• Frekvensen av apoptose av NSCLC (målt ved TUNEL-analysen) før og etter metforminbehandling.

Sekundære endepunkter:

• Sikkerheten og toleransen ved preoperativ metforminadministrasjon ved NSCLC, vurdert av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE [versjon 4.0])
• Patologiske endringer i lungevev etter metforminadministrasjon. Studiedesign: Denne studien er utformet som en enkelt senter, åpen, enkeltarms fase II-studie av et preoperativt vindu med metforminbehandling i stadier I - IIIA NSCLC. Effekten av metformin vil bli vurdert ut fra dens effekter på markører for cellulær proliferasjon og apoptose. Undersøkende analyse av molekylære markører for de antatte effektene av metformin ved NSCLC vil også bli utført. Videre vil endringer i serumligander til vekstsignalveier ved lungekreft med metforminbehandling bli målt.

Antall pasienter: Dermed er den totale forventede prøvestørrelsen ca. 50 pasienter, og forventer minimalt tap av kvalifiserte deltakere gjennom behandlingsintoleranse eller akselerasjon av kirurgi. Akkumulering er estimert til 1,5 til 2 pasienter per måned i 25 til 33 måneder, basert på akkumuleringsrater for en nylig preoperativ thoraxkirurgisk studie ved UHN.

• Metformin vil startes med en dose på 850 mg daglig og deretter økes til 850 mg b.i.d. (morgen og kveld) etter 5 dager som tolerert. Behandling vil bli gitt fra påmeldingstidspunktet til kvelden før operasjonen.

Korrelativer:

Følgende molekylære og serologiske korrelative biomarkører vil bli betraktet som kovariater i analysen av primære endepunkter i fase II-studien. Kovariate forbehandlingsverdier og endringer i kovariatverdier (der det er aktuelt) vil bli brukt for å estimere forholdet mellom kovariater og pasientens Ki67 eller apoptotiske respons ved bruk av logistisk regresjon. Det bemerkes at flere kovariater blir testet og antallet pasienter som analyseres er lite, og derfor kan noen tester være statistisk signifikante på grunn av tilfeldigheter selv om det ikke eksisterer noen assosiasjon.

• Genetiske mutasjoner i NSCLC (på biopsier før behandling ved molekylære teknikker):

  • LKB1 mutasjonsstatus (sekvensering)
  • EGFR, Ras, AKT, PI3K mutasjoner (Oncocarta plattform)
  • EGFR-genkopinummer (FISH)
  • ALK-omorganiseringsstatus

• Proteinmarkør for resistens mot metformin (på biopsier før behandling ved immunhistokjemi

  • OCT1 uttrykk
  • PROTEINMARKERINGER AV RESEPTORER OG AKTIVERE VEIER TIL MTOR I NSCLC (Sammenligning mellom pre-behandlingsbiopsier og post-reseksjonsprøver ved immunhistokjemi):
  • IR
  • IGF-1R
  • Fosforylert-AMPK
  • EGFR og fosfo-EGFR
  • PKB (AKT) og fosfo-AKT
  • Fosforylert (erbb2, erbb3, erbb4)
  • Fosforylert-STAT3
  • Fosfo-ribosomalt protein S6

• VASKULARITET I NSCLC (Sammenligning mellom førbehandlingsbiopsier og post-reseksjonsprøver ved immunhistokjemi):

  • VEGF
  • Antall mikrokar tetthet (CD34, CD105)

• SERUMLIGANDER TIL SIGNALVEIER I NSCLC (Sammenligning mellom førbehandlingsbiopsier og post-reseksjonsprøver ved ELISA):

  • Insulin
  • Glukose
  • IGF-1
  • TGF-a
  • TNF-a
  • Beregnet HOMA
  • CRP
  • Adiponectin

Statistikk:

Pasienter som fullførte metforminbehandling vil ha Ki67 og apoptose-skåre sammenlignet mellom prøver oppnådd før og etter metforminbehandling. Endringer i Ki67 og apoptotiske skårer med metforminbehandling vil være korrelert med biomarkørene for ulike veier som antas å mediere en effekt av metformin på utvikling av NSCLC.