Fase II Lung Metcore - Præoperativ Metformin til lungekræft (Metcore)

Studiets titel: Fase II-studie af enkeltmiddel præoperativt metformin hos patienter med klinisk stadium I - IIIA NSCLC, der går videre til kirurgisk resektion. 'Lung Metcore Study'

Mål:

At evaluere virkningerne af kortvarig præoperativ eksponering for metformin i operationsstadier I til IIIA NSCLC.

Primære slutpunkter:

• Forskellen i andelen af ​​prolifererende NSCLC-celler (målt ved at sammenligne Ki67-niveauer) før og efter metforminbehandling.
• Hastigheden af ​​apoptose af NSCLC (målt ved TUNEL-analysen) før og efter metforminbehandling.

Sekundære slutpunkter:

• Sikkerheden og tolerabiliteten af ​​præoperativ metforminadministration ved NSCLC, som vurderet af National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE [version 4.0])
• Patologiske ændringer i lungevæv efter administration af metformin. Studiedesign: Dette forsøg er designet som et enkelt-center, åbent, enkeltarms fase II-studie af et præoperativt vindue med metforminbehandling i trin I - IIIA NSCLC. Effekten af ​​metformin vil blive vurderet ud fra dets virkninger på markører for cellulær proliferation og apoptose. Eksplorativ analyse af molekylære markører for de hypotesemæssige virkninger af metformin i NSCLC vil også blive udført. Endvidere vil ændringer i serumligander til vækstsignalveje i lungekræft med metforminbehandling blive målt.

Antal patienter: Den samlede forventede stikprøvestørrelse er således ca. 50 patienter, idet man forventer minimalt tab af kvalificerede deltagere gennem behandlingsintolerance eller acceleration af kirurgi. Accrual er estimeret til 1,5 til 2 patienter pr. måned i 25 til 33 måneder, baseret på tillægsrater for et nyligt præoperativt vindues thoraxkirurgisk studie ved UHN.

• Metformin vil blive startet med en dosis på 850 mg dagligt og derefter øget til 850 mg b.i.d. (morgen og aften) efter 5 dage som tolereret. Behandling vil blive givet fra indskrivningstidspunktet til aftenen før operationen.

Korrelativer:

Følgende molekylære og serologiske korrelative biomarkører vil blive betragtet som kovarianter i analysen af ​​primære endepunkter i fase II-studiet. Kovariate forbehandlingsværdier og ændringer i kovariatværdier (hvor relevant) vil blive brugt til at estimere forholdet mellem kovariater og patientens Ki67 eller apoptotiske respons ved brug af logistisk regression. Det bemærkes, at flere kovariater testes, og at antallet af patienter, der analyseres, er lille, hvorfor nogle tests kan være statistisk signifikante på grund af tilfældigheder, selvom der ikke eksisterer nogen sammenhæng.

• Genetiske mutationer i NSCLC (på forbehandlingsbiopsier ved molekylære teknikker):

  • LKB1 mutationsstatus (sekventering)
  • EGFR, Ras, AKT, PI3K mutationer (Oncocarta platform)
  • EGFR-genkopinummer (FISH)
  • ALK-omlægningsstatus

• Proteinmarkør for resistens over for metformin (på biopsier før behandling ved immunhistokemi

  • OCT1 udtryk
  • PROTEINMARKERE AF RECEPTORER OG AKTIVEREDE VEJER TIL MTOR I NSCLC (Sammenligning mellem præ-behandlingsbiopsier og post-resektionsprøver ved immunhistokemi):
  • IR
  • IGF-1R
  • Phosphoryleret-AMPK
  • EGFR og phospho-EGFR
  • PKB (AKT) og phospho-AKT
  • Fosforyleret (erbb2, erbb3, erbb4)
  • Fosforyleret-STAT3
  • Fosfo-ribosomalt protein S6

• VASKULARITET I NSCLC (Sammenligning mellem præ-behandlingsbiopsier og post-resektionsprøver ved immunhistokemi):

  • VEGF
  • Antal mikrokardensitet (CD34, CD105)

• SERUMLIGANDER TIL SIGNALERINGSVEJER I NSCLC (Sammenligning mellem førbehandlingsbiopsier og post-resektionsprøver ved ELISA):

  • Insulin
  • Glukose
  • IGF-1
  • TGF-a
  • TNF-a
  • Beregnet HOMA
  • CRP
  • Adiponectin

Statistikker:

Patienter, der fuldførte metforminbehandling, vil få Ki67- og apoptose-scorerne sammenlignet mellem prøver opnået før og efter metforminbehandling. Ændringer i Ki67 og apoptotiske score med metforminbehandling vil være korreleret med biomarkørerne for forskellige veje, der antages at mediere en effekt af metformin på udvikling af NSCLC.