第 II 相肺メトコア - 肺がんに対する術前メトホルミン (Metcore)

研究のタイトル: 外科的切除に進む臨床ステージ I ～ IIIA の NSCLC 患者を対象とした単剤術前メトホルミンの第 II 相研究。 「肺メトコア研究」

目的:

手術可能なステージ I から IIIA の NSCLC におけるメトホルミンへの術前短期曝露の影響を評価する。

主要エンドポイント:

• メトホルミン治療前後の増殖NSCLC細胞の割合の差異(Ki67レベルを比較することにより測定)。
• メトホルミン治療前後のNSCLCのアポトーシス率（TUNELアッセイで測定）。

二次エンドポイント:

• 国立がん研究所有害事象共通用語基準 (NCI CTCAE [バージョン 4.0]) によって評価された、NSCLC における術前メトホルミン投与の安全性と忍容性
• メトホルミン投与後の肺組織の病理学的変化。 研究デザイン: この試験は、ステージ I ～ IIIA の NSCLC におけるメトホルミン治療の術前ウィンドウに関する単一施設、非盲検、単群の第 II 相研究として設計されています。 メトホルミンの有効性は、細胞増殖およびアポトーシスのマーカーに対するその効果によって評価されます。 NSCLCにおけるメトホルミンの仮説上の効果の分子マーカーの探索的分析も行われる予定である。 さらに、メトホルミン治療による肺がんの増殖シグナル伝達経路に対する血清リガンドの変化が測定されます。

患者数: したがって、予想されるサンプルの合計サイズは約 50 人の患者であり、治療不耐性や手術の加速による適格な参加者の損失は最小限に抑えられると予想されます。 UHN での最近の術前窓胸部外科研究の増加率に基づいて、増加率は 25 ～ 33 か月間、月あたり 1.5 ～ 2 人の患者と推定されます。

• メトホルミンは、1 日あたり 850 mg の用量で開始し、その後 1 日 2 回 850 mg まで増量します。 （朝と夕方）許容範囲内で5日後。 治療は登録時から手術前日の夕方まで行われます。

相関関係:

以下の分子的および血清学的相関バイオマーカーは、第 II 相試験の主要評価項目の分析において共変量とみなされます。 共変量の治療前値および共変量値の変化 (該当する場合) を使用して、ロジスティック回帰を使用して共変量と患者の Ki67 またはアポトーシス応答の間の関係を推定します。 いくつかの共変量がテストされており、分析されている患者の数が少ないため、関連性が存在しない場合でも、一部のテストは偶然により統計的に有意である可能性があることに注意してください。

• NSCLC における遺伝子変異 (分子技術による治療前の生検について):

  • LKB1 変異ステータス (配列決定)
  • EGFR、Ras、AKT、PI3K 変異 (Oncocarta プラットフォーム)
  • EGFR遺伝子コピー数（FISH）
  • ALK再配置ステータス

• メトホルミン耐性のタンパク質マーカー (免疫組織化学による治療前の生検について)

  • OCT1の発現
  • NSCLC における受容体のタンパク質マーカーとモーターへの活性化経路 (免疫組織化学による治療前の生検と切除後の標本の比較):
  • IR
  • IGF-1R
  • リン酸化AMPK
  • EGFRとホスホEGFR
  • PKB (AKT) およびホスホ AKT
  • リン酸化 (erbb2、erbb3、erbb4)
  • リン酸化STAT3
  • リン酸リボソームタンパク質 S6

• NSCLC における血管性 (免疫組織化学による治療前の生検と切除後の標本の比較):

  • VEGF
  • 微小血管密度カウント (CD34、CD105)

• NSCLC におけるシグナル伝達経路に対する血清リガンド (ELISA による治療前の生検と切除後の標本の比較):

  • インスリン
  • グルコース
  • IGF-1
  • TGF-α
  • TNF-α
  • 計算されたHOMA
  • CRP
  • アディポネクチン

統計：

メトホルミン治療を完了した患者は、メトホルミン治療前と後に得られたサンプル間で Ki67 スコアとアポトーシス スコアを比較します。 メトホルミン治療による Ki67 およびアポトーシス スコアの変化は、NSCLC 発症に対するメトホルミンの効果を媒介すると仮定されるさまざまな経路のバイオマーカーと相関すると考えられます。