Fase II Lung Metcore - Preoperatieve metformine voor longkanker (Metcore)

Titel van de studie: Fase II-studie van monotherapie preoperatief metformine bij patiënten met klinisch stadium I - IIIA NSCLC die overgaan tot chirurgische resectie. 'Lung Metcore-onderzoek'

Doelstellingen:

Om de effecten van kortdurende preoperatieve blootstelling aan metformine in operabele stadia I tot IIIA NSCLC te evalueren.

Primaire eindpunten:

• Het verschil in het aandeel prolifererende NSCLC-cellen (gemeten door Ki67-spiegels te vergelijken) vóór en na behandeling met metformine.
• De mate van apoptose van NSCLC (gemeten met de TUNEL-assay) voorafgaand aan en na behandeling met metformine.

Secundaire eindpunten:

• De veiligheid en verdraagbaarheid van preoperatieve toediening van metformine bij NSCLC, zoals beoordeeld door National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE [versie 4.0])
• Pathologische veranderingen in longweefsel na toediening van metformine. Onderzoeksopzet: dit onderzoek is opgezet als een single-center, open-label, single-arm fase II-onderzoek van een preoperatief venster van metforminebehandeling in stadia I - IIIA NSCLC. De werkzaamheid van metformine zal worden beoordeeld aan de hand van de effecten ervan op markers van cellulaire proliferatie en apoptose. Er zal ook een verkennende analyse van moleculaire markers van de veronderstelde effecten van metformine bij NSCLC worden uitgevoerd. Verder zullen veranderingen in serumliganden in groeisignaleringsroutes bij longkanker met metforminebehandeling worden gemeten.

Aantal patiënten: De totale verwachte steekproefomvang is dus ongeveer 50 patiënten, waarbij wordt geanticipeerd op een minimaal verlies van in aanmerking komende deelnemers door intolerantie voor de behandeling of versnelling van de operatie. De opbouw wordt geschat op 1,5 tot 2 patiënten per maand gedurende 25 tot 33 maanden, gebaseerd op de opbouwpercentages voor een recent pre-operatief raam-thoraxchirurgisch onderzoek bij UHN.

• Metformine wordt gestart met een dosis van 850 mg per dag en vervolgens verhoogd tot 850 mg tweemaal daags. (ochtend en avond) na 5 dagen zoals verdragen. De behandeling wordt gegeven vanaf het moment van inschrijving tot de avond voorafgaand aan de operatie.

correlaties:

De volgende moleculaire en serologische correlatieve biomarkers zullen worden beschouwd als covariaten bij de analyse van de primaire eindpunten van de fase II-studie. Covariabele voorbehandelingswaarden en veranderingen in covariabele waarden (indien van toepassing) zullen worden gebruikt om de relatie tussen covariaten en de Ki67- of apoptotische respons van de patiënt te schatten met behulp van logistische regressie. Opgemerkt wordt dat verschillende covariaten worden getest en dat het aantal patiënten dat wordt geanalyseerd klein is, dus kunnen sommige tests statistisch significant zijn als gevolg van toeval, zelfs als er geen verband bestaat.

• Genetische mutaties bij NSCLC (bij biopten voorafgaand aan de behandeling met moleculaire technieken):

  • LKB1-mutatiestatus (sequentiebepaling)
  • EGFR-, Ras-, AKT-, PI3K-mutaties (Oncocarta-platform)
  • EGFR-genkopienummer (FISH)
  • ALK-herrangschikkingsstatus

• Eiwitmarker van resistentie tegen metformine (op biopten voorafgaand aan de behandeling door immunohistochemie

  • OCT1-expressie
  • EIWITMARKERS VAN RECEPTOREN EN GEACTIVEERDE PATHWAYS NAAR mtor IN NSCLC (vergelijking tussen biopsieën vóór behandeling en specimens na resectie door immunohistochemie):
  • IR
  • IGF-1R
  • Gefosforyleerd-AMPK
  • EGFR en fosfo-EGFR
  • PKB (AKT) en fosfo-AKT
  • Gefosforyleerd (erbb2, erbb3, erbb4)
  • Gefosforyleerd-STAT3
  • Fosfo-ribosomaal eiwit S6

• VASCULARITEIT BIJ NSCLC (vergelijking tussen biopsieën vóór behandeling en specimens na resectie door immunohistochemie):

  • VEGF
  • dichtheidstelling microvaten (CD34, CD105)

• SERUMLIGANDEN NAAR SIGNALERINGSPATHWAYS IN NSCLC (vergelijking tussen biopsieën vóór behandeling en monsters na resectie door ELISA):

  • Insuline
  • Glucose
  • IGF-1
  • TGF-a
  • TNF-a
  • Berekend HOMA
  • CRP
  • Adiponectine

Statistieken:

Bij patiënten die de behandeling met metformine hebben voltooid, worden de Ki67- en apoptosescores vergeleken tussen monsters die vóór en na de behandeling met metformine zijn verkregen. Veranderingen in Ki67- en apoptotische scores bij behandeling met metformine zullen worden gecorreleerd met de biomarkers van verschillende routes waarvan wordt verondersteld dat ze een effect van metformine op de ontwikkeling van NSCLC mediëren.