Fáze II Lung Metcore - Předoperační metformin pro rakovinu plic (Metcore)

Název studie: Studie fáze II jednoagensového předoperačního metforminu u pacientů s NSCLC klinického stadia I - IIIA postupující k chirurgické resekci. 'Lung Metcore Study'

Cíle:

Vyhodnotit účinky krátkodobé předoperační expozice metforminu v operabilních stadiích I až IIIA NSCLC.

Primární koncové body:

• Rozdíl v podílu proliferujících buněk NSCLC (měřeno porovnáním hladin Ki67) před a po léčbě metforminem.
• Rychlost apoptózy NSCLC (měřená testem TUNEL) před a po léčbě metforminem.

Sekundární koncové body:

• Bezpečnost a snášenlivost předoperačního podávání metforminu u NSCLC, jak byla hodnocena Common Terminology Criteria for Adverse Events National Cancer Institute (NCI CTCAE [verze 4.0])
• Patologické změny v plicní tkáni po podání metforminu. Uspořádání studie: Tato studie je navržena jako jednocentrová, otevřená, jednoramenná studie fáze II předoperačního okna léčby metforminem ve stádiích I - IIIA NSCLC. Účinnost metforminu bude hodnocena podle jeho účinků na markery buněčné proliferace a apoptózy. Bude také provedena explorační analýza molekulárních markerů předpokládaných účinků metforminu na NSCLC. Dále budou měřeny změny v sérových ligandech k růstovým signálním drahám u rakoviny plic při léčbě metforminem.

Počet pacientů: Celková očekávaná velikost vzorku je tedy přibližně 50 pacientů, což předpokládá minimální ztrátu způsobilých účastníků v důsledku netolerance léčby nebo urychlení operace. Nárůst se odhaduje na 1,5 až 2 pacienty za měsíc po dobu 25 až 33 měsíců, na základě přírůstku v nedávné předoperační studii hrudní chirurgie na UHN.

• Metformin bude zahájen v dávce 850 mg denně a poté zvýšen na 850 mg b.i.d. (ráno a večer) po 5 dnech, jak je tolerováno. Ošetření bude podáváno od okamžiku zápisu až do večera před operací.

Souvztažnosti:

Následující molekulární a sérologické korelativní biomarkery budou považovány za kovariáty v analýze primárních koncových bodů studie fáze II. K odhadu vztahu mezi kovariátami a Ki67 nebo apoptotickou odpovědí pacienta pomocí logistické regrese se použijí kovariantní hodnoty před léčbou a změny v hodnotách kovariát (pokud jsou použitelné). Je třeba poznamenat, že se testuje několik kovariát a počet analyzovaných pacientů je malý, takže některé testy mohou být statisticky významné kvůli náhodě, i když žádná souvislost neexistuje.

• Genetické mutace u NSCLC (na biopsiích před léčbou molekulárními technikami):

  • Mutační stav LKB1 (sekvenování)
  • Mutace EGFR, Ras, AKT, PI3K (platforma Oncocarta)
  • Počet kopií genu EGFR (FISH)
  • Stav přeskupení ALK

• Proteinový marker rezistence na metformin (o biopsiích před léčbou pomocí imunohistochemie

  • výraz OCT1
  • PROTEINOVÉ MARKERY RECEPTORŮ A AKTIVOVANÉ DRÁHY K mtor U NSCLC (Porovnání mezi biopsiemi před léčbou a vzorky po resekci podle imunohistochemie):
  • IR
  • IGF-1R
  • Fosforylovaný-AMPK
  • EGFR a fosfo-EGFR
  • PKB (AKT) a fosfo-AKT
  • Fosforylované (erbb2, erbb3, erbb4)
  • Fosforylovaný-STAT3
  • Fosforibozomální protein S6

• CÉVNOST U NSCLC (Porovnání mezi biopsiemi před léčbou a poresekčními vzorky pomocí imunohistochemie):

  • VEGF
  • Počet mikrocév (CD34, CD105)

• SÉROVÉ LIGANDY K SIGNÁLNÍM DRÁHÁM U NSCLC (Porovnání mezi biopsiemi před léčbou a poresekčními vzorky metodou ELISA):

  • Inzulín
  • Glukóza
  • IGF-1
  • TGF-a
  • TNF-a
  • Vypočteno HOMA
  • CRP
  • adiponektin

Statistika:

Pacienti, kteří dokončili léčbu metforminem, budou mít skóre Ki67 a apoptózy ve srovnání mezi vzorky získanými před a po léčbě metforminem. Změny Ki67 a apoptotického skóre při léčbě metforminem budou korelovat s biomarkery různých drah, o kterých se předpokládá, že zprostředkují účinek metforminu na vývoj NSCLC.