Fase II Lung Metcore - Metformina pré-operatória para câncer de pulmão (Metcore)

Título do estudo: Estudo de Fase II de agente único metformina pré-operatória em pacientes com estágio clínico I - IIIA NSCLC procedendo à ressecção cirúrgica. 'Lung Metcore Study'

Objetivos.

Avaliar os efeitos da exposição pré-operatória de curto prazo à metformina em estágios operáveis ​​I a IIIA NSCLC.

Pontos finais primários:

• A diferença na proporção de células NSCLC em proliferação (medida comparando os níveis de Ki67) antes e depois do tratamento com metformina.
• A taxa de apoptose de NSCLC (medida pelo ensaio TUNEL) antes e depois do tratamento com metformina.

Pontos finais secundários:

• A segurança e tolerabilidade da administração pré-operatória de metformina em NSCLC, conforme avaliado pelo National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE [versão 4.0])
• Alterações patológicas no tecido pulmonar após a administração de metformina. Desenho do estudo: Este ensaio foi concebido como um estudo de Fase II de centro único, aberto e braço único de uma janela pré-operatória de tratamento com metformina nos estágios I - IIIA NSCLC. A eficácia da metformina será avaliada por seus efeitos sobre marcadores de proliferação celular e apoptose. A análise exploratória de marcadores moleculares dos efeitos hipotéticos da metformina em NSCLC também será realizada. Além disso, serão medidas as alterações nos ligantes séricos das vias de sinalização de crescimento no câncer de pulmão com tratamento com metformina.

Número de pacientes: Assim, o tamanho total esperado da amostra é de aproximadamente 50 pacientes, antecipando a perda mínima de participantes elegíveis por intolerância ao tratamento ou aceleração da cirurgia. O acréscimo é estimado em 1,5 a 2 pacientes por mês durante 25 a 33 meses, com base nas taxas de acúmulo de um estudo recente de janela cirúrgica torácica pré-operatória na UHN.

• A metformina será iniciada com uma dose de 850 mg diariamente e então aumentada para 850 mg b.i.d. (manhã e noite) após 5 dias conforme tolerado. O tratamento será administrado desde o momento da inscrição até a noite anterior à cirurgia.

Correlativos:

Os seguintes biomarcadores correlativos moleculares e sorológicos serão considerados covariáveis ​​na análise de endpoints primários do estudo de fase II. Os valores pré-tratamento da covariável e as alterações nos valores da covariável (quando aplicável) serão usados ​​para estimar a relação entre as covariáveis ​​e o Ki67 do paciente ou a resposta apoptótica usando regressão logística. Nota-se que várias covariáveis ​​estão sendo testadas e o número de pacientes analisados ​​é pequeno, portanto, alguns testes podem ser estatisticamente significativos devido ao acaso, mesmo que não haja associação.

• Mutações genéticas em NSCLC (em biópsias pré-tratamento por técnicas moleculares):

  • Status mutacional LKB1 (sequenciamento)
  • Mutações EGFR, Ras, AKT, PI3K (plataforma Oncocarta)
  • Número de cópias do gene EGFR (FISH)
  • Estado de rearranjo ALK

• Proteína Marcadora de Resistência à Metformina (Em biópsias pré-tratamento por imuno-histoquímica

  • expressão OCT1
  • MARCADORES PROTEÍNOS DE RECEPTORES E VIAS ATIVADAS PARA mtor EM NSCLC (comparação entre biópsias pré-tratamento e espécimes pós-ressecção por imuno-histoquímica):
  • IV
  • IGF-1R
  • AMPK fosforilado
  • EGFR e fosfo-EGFR
  • PKB (AKT) e fosfo-AKT
  • Fosforilado (erbb2, erbb3, erbb4)
  • STAT3 fosforilado
  • Proteína fosfo-ribossomal S6

• VASCULARIDADE EM NSCLC (comparação entre biópsias pré-tratamento e espécimes pós-ressecção por imuno-histoquímica):

  • VEGF
  • Contagem de densidade de microvasos (CD34, CD105)

• LIGANDOS DE SORO PARA VIAS DE SINALIZAÇÃO EM NSCLC (comparação entre biópsias pré-tratamento e espécimes pós-ressecção por ELISA):

  • Insulina
  • Glicose
  • IGF-1
  • TGF-α
  • TNF-α
  • HOMA calculado
  • PCR
  • Adiponectina

Estatisticas:

Os pacientes que completaram o tratamento com metformina terão os escores de Ki67 e apoptose comparados entre as amostras obtidas antes e depois do tratamento com metformina. As alterações no Ki67 e nas pontuações apoptóticas com o tratamento com metformina serão correlacionadas com os biomarcadores de várias vias hipotéticas para mediar um efeito da metformina no desenvolvimento de NSCLC.