Phase II Lung Metcore: metformina preoperatoria para el cáncer de pulmón (Metcore)

Título del estudio: Estudio de fase II de metformina preoperatoria como agente único en pacientes con NSCLC en estadio clínico I - IIIA que se someten a resección quirúrgica. 'Estudio Lung Metcore'

Objetivos:

Evaluar los efectos de la exposición preoperatoria a corto plazo a la metformina en los estadios operables I a IIIA del CPCNP.

Puntos finales primarios:

• La diferencia en la proporción de células NSCLC en proliferación (medida comparando los niveles de Ki67) antes y después del tratamiento con metformina.
• La tasa de apoptosis de NSCLC (medida por el ensayo TUNEL) antes y después del tratamiento con metformina.

Puntos finales secundarios:

• La seguridad y la tolerabilidad de la administración preoperatoria de metformina en NSCLC, según lo evaluado por los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE [versión 4.0])
• Cambios patológicos en el tejido pulmonar después de la administración de metformina. Diseño del estudio: este ensayo está diseñado como un estudio de fase II de un solo grupo, de etiqueta abierta y de un solo centro de una ventana preoperatoria de tratamiento con metformina en los estadios I - IIIA del NSCLC. La eficacia de la metformina se evaluará por sus efectos sobre los marcadores de proliferación celular y apoptosis. También se llevará a cabo un análisis exploratorio de marcadores moleculares de los efectos hipotéticos de la metformina en el NSCLC. Además, se medirán los cambios en los ligandos séricos de las vías de señalización del crecimiento en el cáncer de pulmón con tratamiento con metformina.

Número de pacientes: por lo tanto, el tamaño de muestra total esperado es de aproximadamente 50 pacientes, anticipando una pérdida mínima de participantes elegibles por intolerancia al tratamiento o aceleración de la cirugía. La acumulación se estima en 1,5 a 2 pacientes por mes durante 25 a 33 meses, según las tasas de acumulación de un estudio quirúrgico torácico de ventana preoperatoria reciente en la UHN.

• La metformina se iniciará a una dosis de 850 mg diarios y luego se aumentará a 850 mg dos veces al día. (mañana y tarde) después de 5 días según tolerancia. El tratamiento se administrará desde el momento de la inscripción hasta la noche anterior a la cirugía.

Correlativos:

Los siguientes biomarcadores correlativos moleculares y serológicos se considerarán covariables en el análisis de los criterios de valoración primarios del estudio de fase II. Los valores de pretratamiento de las covariables y los cambios en los valores de las covariables (cuando corresponda) se utilizarán para estimar la relación entre las covariables y el Ki67 del paciente o la respuesta apoptótica mediante regresión logística. Se observa que se están probando varias covariables y que el número de pacientes que se analizan es pequeño, por lo que algunas pruebas pueden ser estadísticamente significativas debido al azar, incluso si no existe una asociación.

• Mutaciones Genéticas en NSCLC (Sobre biopsias pretratamiento por técnicas moleculares):

  • Estado mutacional de LKB1 (secuenciación)
  • Mutaciones EGFR, Ras, AKT, PI3K (plataforma Oncocarta)
  • Número de copias del gen EGFR (FISH)
  • Estado de reordenamiento ALK

• Marcador Proteico de Resistencia a Metformina (Sobre biopsias pretratamiento por inmunohistoquimica)

  • expresión OCT1
  • MARCADORES PROTÉICOS DE RECEPTORES Y VÍAS ACTIVADAS A mtor EN NSCLC (Comparación entre biopsias pretratamiento y especímenes postresección por inmunohistoquímica):
  • infrarrojos
  • IGF-1R
  • AMPK fosforilada
  • EGFR y fosfo-EGFR
  • PKB (AKT) y fosfo-AKT
  • Fosforilados (erbb2, erbb3, erbb4)
  • Fosforilado-STAT3
  • Proteína fosforribosomal S6

• VASCULARIDAD EN NSCLC (Comparación entre biopsias pretratamiento y especímenes postresección por inmunohistoquímica):

  • VEGF
  • Recuento de densidad de microvasos (CD34, CD105)

• LIGANDOS SÉRICOS PARA VÍAS DE SEÑALIZACIÓN EN NSCLC (Comparación entre biopsias previas al tratamiento y muestras posteriores a la resección por ELISA):

  • Insulina
  • Glucosa
  • IGF-1
  • TGF-α
  • TNF-α
  • HOMA calculado
  • PCR
  • Adiponectina

Estadísticas:

A los pacientes que completaron el tratamiento con metformina se les compararán las puntuaciones de Ki67 y de apoptosis entre las muestras obtenidas antes y después del tratamiento con metformina. Los cambios en Ki67 y las puntuaciones apoptóticas con el tratamiento con metformina se correlacionarán con los biomarcadores de varias vías hipotéticas para mediar un efecto de metformina en el desarrollo de NSCLC.