Fas II Lung Metcore - Preoperativ Metformin för lungcancer (Metcore)

Studiens benämning: Fas II-studie av preoperativt metformin som ett enda medel hos patienter med kliniskt stadium I - IIIA NSCLC som fortsätter till kirurgisk resektion. "Lung Metcore Study"

Mål:

Att utvärdera effekterna av kortvarig preoperativ exponering för metformin i operationsstadier I till IIIA NSCLC.

Primära slutpunkter:

• Skillnaden i andelen prolifererande NSCLC-celler (mätt genom att jämföra Ki67-nivåer) före och efter metforminbehandling.
• Hastigheten för apoptos av NSCLC (mätt med TUNEL-analysen) före och efter metforminbehandling.

Sekundära slutpunkter:

• Säkerheten och tolerabiliteten av preoperativ metforminadministration vid NSCLC, utvärderad av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE [version 4.0])
• Patologiska förändringar i lungvävnad efter administrering av metformin. Studiedesign: Denna studie är utformad som en enkelcenter, öppen, enkelarmsfas II-studie av ett preoperativt fönster av metforminbehandling i steg I - IIIA NSCLC. Effekten av metformin kommer att bedömas genom dess effekter på markörer för cellulär proliferation och apoptos. Exploratorisk analys av molekylära markörer för de hypotetiska effekterna av metformin vid NSCLC kommer också att utföras. Vidare kommer förändringar i serumligander till tillväxtsignalvägar vid lungcancer med metforminbehandling att mätas.

Antal patienter: Således är den totala förväntade urvalsstorleken cirka 50 patienter, vilket förutser minimal förlust av berättigade deltagare genom behandlingsintolerans eller acceleration av operationen. Accrual uppskattas till 1,5 till 2 patienter per månad i 25 till 33 månader, baserat på tillkomstfrekvens för en nyligen genomförd preoperativ fönsterbröstkirurgisk studie vid UHN.

• Metformin kommer att påbörjas med en dos på 850 mg dagligen och sedan ökas till 850 mg b.i.d. (morgon och kväll) efter 5 dagar som tolererats. Behandling kommer att ges från tidpunkten för inskrivning till kvällen före operation.

Korrelativ:

Följande molekylära och serologiska korrelativa biomarkörer kommer att betraktas som kovarianter i analysen av primära endpoints i fas II-studien. Kovariatvärden för förbehandling och förändringar i kovariatvärden (i tillämpliga fall) kommer att användas för att uppskatta sambandet mellan kovariater och patientens Ki67 eller apoptotiska svar med hjälp av logistisk regression. Det noteras att flera kovariater testas och antalet patienter som analyseras är litet, så vissa tester kan vara statistiskt signifikanta på grund av slumpen även om det inte finns något samband.

• Genetiska mutationer i NSCLC (på biopsier före behandling med molekylära tekniker):

  • LKB1 mutationsstatus (sekvensering)
  • EGFR, Ras, AKT, PI3K mutationer (Oncocarta plattform)
  • EGFR-genkopianummer (FISH)
  • ALK-omställningsstatus

• Proteinmarkör för resistens mot metformin (på biopsier före behandling med immunhistokemi

  • OCT1 uttryck
  • PROTEINMARKÄRER PÅ RECEPTORER OCH AKTIVADE VÄGAR TILL MTOR I NSCLC (Jämförelse mellan förbehandlingsbiopsier och post-resektionsprover genom immunhistokemi):
  • IR
  • IGF-1R
  • Fosforylerad-AMPK
  • EGFR och fosfo-EGFR
  • PKB (AKT) och fosfo-AKT
  • Fosforylerad (erbb2, erbb3, erbb4)
  • Fosforylerad-STAT3
  • Fosforibosomalt protein S6

• VASKULARITET I NSCLC (Jämförelse mellan biopsier före behandling och prover efter resektion genom immunhistokemi):

  • VEGF
  • Antal mikrokärldensitet (CD34, CD105)

• SERUMLIGANDER TILL SIGNALINGSVÄGAR I NSCLC (Jämförelse mellan förbehandlingsbiopsier och post-resektionsprover med ELISA):

  • Insulin
  • Glukos
  • IGF-1
  • TGF-a
  • TNF-a
  • Beräknat HOMA
  • CRP
  • Adiponectin

Statistik:

Patienter som fullföljt metforminbehandling kommer att ha Ki67 och apoptos-poäng jämfört med prover som erhållits före och efter metforminbehandling. Förändringar i Ki67 och apoptotiska poäng med metforminbehandling kommer att korreleras med biomarkörerna för olika vägar som antas förmedla en effekt av metformin på NSCLC-utveckling.