Metcore polmonare di fase II - Metformina preoperatoria per il cancro del polmone (Metcore)

Titolo dello studio: Studio di fase II sulla metformina preoperatoria in monoterapia in pazienti con NSCLC in stadio clinico I - IIIA che procedono alla resezione chirurgica. "Studio Metcore Polmonare"

Obiettivi:

Valutare gli effetti dell'esposizione preoperatoria a breve termine alla metformina negli stadi operabili da I a IIIA NSCLC.

Endpoint primari:

• La differenza nella proporzione di cellule NSCLC in proliferazione (misurata confrontando i livelli di Ki67) prima e dopo il trattamento con metformina.
• Il tasso di apoptosi del NSCLC (misurato mediante il test TUNEL) prima e dopo il trattamento con metformina.

Endpoint secondari:

• La sicurezza e la tollerabilità della somministrazione preoperatoria di metformina nel NSCLC, valutate dai Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute (NCI CTCAE [versione 4.0])
• Cambiamenti patologici nel tessuto polmonare dopo la somministrazione di metformina. Disegno dello studio: questo studio è concepito come uno studio di Fase II a singolo centro, in aperto, a braccio singolo di una finestra preoperatoria di trattamento con metformina negli stadi I - IIIA NSCLC. L'efficacia della metformina sarà valutata dai suoi effetti sui marcatori di proliferazione cellulare e apoptosi. Sarà inoltre effettuata un'analisi esplorativa dei marcatori molecolari degli effetti ipotizzati della metformina nel NSCLC. Inoltre, saranno misurati i cambiamenti nei ligandi sierici delle vie di segnalazione della crescita nel cancro del polmone con trattamento con metformina.

Numero di pazienti: pertanto, la dimensione totale del campione prevista è di circa 50 pazienti, anticipando una perdita minima di partecipanti idonei a causa dell'intolleranza al trattamento o dell'accelerazione dell'intervento chirurgico. L'accredito è stimato tra 1,5 e 2 pazienti al mese per un periodo compreso tra 25 e 33 mesi, sulla base dei tassi di accumulo per un recente studio di chirurgia toracica della finestra preoperatoria presso l'UHN.

• La metformina verrà iniziata con una dose di 850 mg al giorno, quindi aumentata a 850 mg b.i.d. (mattina e sera) dopo 5 giorni come tollerato. Il trattamento verrà somministrato dal momento dell'arruolamento fino alla sera prima dell'intervento.

Correlativi:

I seguenti biomarcatori correlativi molecolari e sierologici saranno considerati covariate nell'analisi degli endpoint primari dello studio di fase II. I valori di pretrattamento delle covariate e le variazioni dei valori delle covariate (ove applicabile) verranno utilizzati per stimare la relazione tra le covariate e la Ki67 del paziente o la risposta apoptotica utilizzando la regressione logistica. Si noti che vengono testate diverse covariate e il numero di pazienti analizzati è piccolo, pertanto alcuni test possono essere statisticamente significativi a causa del caso anche se non esiste alcuna associazione.

• Mutazioni genetiche nel NSCLC (su biopsie pre-trattamento con tecniche molecolari):

  • Stato mutazionale LKB1 (sequenziamento)
  • Mutazioni EGFR, Ras, AKT, PI3K (piattaforma Oncocarta)
  • Numero di copie del gene EGFR (FISH)
  • Stato di riarrangiamento ALK

• Marcatore proteico di resistenza alla metformina (su biopsie pre-trattamento mediante immunoistochimica

  • Espressione OCT1
  • PROTEIN MARKERS OF RECEPTORS AND ACTIVATED PATHWAYS TO mtor IN NSCLC (Confronto tra biopsie pre-trattamento e campioni post-resezione mediante immunoistochimica):
  • IR
  • IGF-1R
  • AMPK fosforilato
  • EGFR e fosfo-EGFR
  • PKB (AKT) e fosfo-AKT
  • Fosforilati (erbb2, erbb3, erbb4)
  • STAT3 fosforilato
  • Proteina fosfo-ribosomiale S6

• VASCOLARITA' NEL NSCLC (Confronto tra biopsie pre-trattamento e campioni post-resezione mediante immunoistochimica):

  • VEGF
  • Conteggio della densità dei microvasi (CD34, CD105)

• SERUM LIGANDS TO SIGNALING PATHWAYS IN NSCLC (Confronto tra biopsie pre-trattamento e campioni post-resezione mediante ELISA):

  • Insulina
  • Glucosio
  • IGF-1
  • TGF-a
  • TNF-a
  • HOMA calcolato
  • PCR
  • Adiponectina

Statistiche:

I pazienti che hanno completato il trattamento con metformina avranno i punteggi Ki67 e apoptosi confrontati tra i campioni ottenuti prima e dopo il trattamento con metformina. I cambiamenti nel Ki67 e nei punteggi apoptotici con il trattamento con metformina saranno correlati con i biomarcatori di vari percorsi ipotizzati per mediare un effetto della metformina sullo sviluppo del NSCLC.