Фаза II Lung Metcore - предоперационный метформин для лечения рака легких (Metcore)

Название исследования: Фаза II исследования монотерапии предоперационным метформином у пациентов с клинической стадией I-IIIA НМРЛ, переходящих к хирургической резекции. «Исследование меткора легких»

Цели:

Оценить влияние кратковременного предоперационного воздействия метформина на операбельные стадии НМРЛ от I до IIIA.

Первичные конечные точки:

• Разница в доле пролиферирующих клеток НМРЛ (измеренная путем сравнения уровней Ki67) до и после лечения метформином.
• Скорость апоптоза НМРЛ (измеренная с помощью анализа TUNEL) до и после лечения метформином.

Вторичные конечные точки:

• Безопасность и переносимость предоперационного введения метформина при НМРЛ по оценке Общих терминологических критериев нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE [версия 4.0])
• Патологические изменения легочной ткани после введения метформина. Дизайн исследования. Это исследование разработано как одноцентровое открытое исследование фазы II с одной группой предоперационного окна лечения метформином на стадиях I–IIIA НМРЛ. Эффективность метформина будет оцениваться по его влиянию на маркеры клеточной пролиферации и апоптоза. Также будет проведен исследовательский анализ молекулярных маркеров предполагаемых эффектов метформина при НМРЛ. Кроме того, будут измеряться изменения сывороточных лигандов в сигнальных путях роста при раке легкого при лечении метформином.

Количество пациентов: Таким образом, общий ожидаемый размер выборки составляет примерно 50 пациентов, что предполагает минимальную потерю подходящих участников из-за непереносимости лечения или ускорения операции. Прирост оценивается от 1,5 до 2 пациентов в месяц в течение 25-33 месяцев, исходя из показателей прироста для недавнего предоперационного торакального хирургического исследования в UHN.

• Метформин будет начат с дозы 850 мг в день, а затем увеличен до 850 мг два раза в день. (утром и вечером) через 5 дней по мере переносимости. Лечение будет проводиться с момента регистрации до вечера перед операцией.

Коррелятивы:

Следующие молекулярные и серологические коррелятивные биомаркеры будут считаться ковариантами при анализе первичных конечных точек исследования фазы II. Значения ковариации до лечения и изменения значений ковариации (где это применимо) будут использоваться для оценки взаимосвязи между ковариатами и Ki67 пациента или апоптотической реакцией с использованием логистической регрессии. Отмечается, что тестируются несколько ковариатов, а количество анализируемых пациентов невелико, поэтому некоторые тесты могут быть статистически значимыми из-за случайности, даже если не существует никакой связи.

• Генетические мутации при НМРЛ (при биопсии до лечения с помощью молекулярных методов):

  • Мутационный статус LKB1 (секвенирование)
  • Мутации EGFR, Ras, AKT, PI3K (платформа Oncocarta)
  • Число копий гена EGFR (FISH)
  • Статус перегруппировки ALK

• Белковый маркер резистентности к метформину (при биопсии до лечения методом иммуногистохимии)

  • выражение OCT1
  • БЕЛКОВЫЕ МАРКЕРЫ РЕЦЕПТОРОВ И АКТИВИРОВАННЫЕ ПУТИ К mtor ПРИ НМРЛ (Сравнение биоптатов до лечения и образцов после резекции методом иммуногистохимии):
  • ИК
  • ИФР-1Р
  • Фосфорилированный-AMPK
  • EGFR и фосфо-EGFR
  • ПКБ (АКТ) и фосфо-АКТ
  • Фосфорилированные (erbb2, erbb3, erbb4)
  • Фосфорилированный-STAT3
  • Фосфорибосомный белок S6

• СОСУДИСТОСТЬ ПРИ НМРЛ (сравнение биоптатов до лечения и образцов после резекции с помощью иммуногистохимии):

  • VEGF
  • Подсчет плотности микрососудов (CD34, CD105)

• СЫВОРОТОЧНЫЕ ЛИГАНДЫ К СИГНАЛЬНЫМ ПУТЯМ ПРИ НМРЛ (сравнение биопсий до лечения и образцов после резекции с помощью ИФА):

  • инсулин
  • Глюкоза
  • ИФР-1
  • ТФР-α
  • ФНО-α
  • Расчетная HOMA
  • СРБ
  • адипонектин

Статистика:

Пациенты, завершившие лечение метформином, будут иметь показатели Ki67 и показатели апоптоза по сравнению с образцами, полученными до и после лечения метформином. Изменения Ki67 и показателей апоптоза при лечении метформином будут коррелировать с биомаркерами различных путей, которые, как предполагается, опосредуют влияние метформина на развитие НМРЛ.