Immunterapi med BCMA CAR-T-celler ved behandling av pasienter med BCMA-positivt residiverende eller refraktært myelomatose

Inklusjonskriterier:

• Ha kapasitet til å gi informert samtykke
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatusscore =< 2.

• Har målbar sykdom etter International Myeloma Working Group (IMWG) kriterier basert på ett eller flere av følgende funn:

  • Serum M-protein >= 1 g/dL
  • Urin M-protein >= 200 mg/24 timer
  • Involvert serumfri lett kjede (sFLC) nivå >= 10 mg/dL med unormalt kappa/lambda-forhold
  • Målbare biopsi-påviste plasmacytomer (>= 1 lesjon som har en enkelt diameter >= 2 cm)
  • Benmargsplasmaceller >= 30 %
• Har en diagnose BCMA+ MM (>= 5 % BCMA+ ved flowcytometri på CD138 co-uttrykkende plasmaceller oppnådd innen 45 dager etter studieregistrering); MM-diagnosen må bekreftes ved intern patologisk gjennomgang av en fersk biopsiprøve ved Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC)/Seattle Cancer Care Alliance (SCCA)

• Har residiverende eller behandlet refraktær sykdom med >= 10 % CD138+ maligne plasmaceller (IHC) på BM-kjernebiopsi, enten:

  • Etter autolog stamcelletransplantasjon (ASCT)

  • Eller, hvis en pasient ennå ikke har gjennomgått ASCT, må personen:

    • Være ikke kvalifisert for transplantasjon på grunn av alder, komorbiditet, pasientvalg, forsikringsårsaker, bekymringer for raskt progredierende sykdom og/eller skjønn fra behandlende lege og hovedetterforsker og,

    • Demonstrere sykdom som vedvarer etter > 4 sykluser med induksjonsterapi og som er dobbel refraktær (persistens/progresjon) etter behandling med både en proteasomhemmer og immunmodulerende medikament (IMiD) administrert enten i tandem eller i sekvens; > 4 behandlingssykluser er ikke nødvendig for pasienter med diagnosen plasmacelleleukemi

      • Pasienter som får ny behandling trenger ikke å møte > 10 % CD138+ maligne plasmaceller (immunhistokjemifargemetode [IHC]) på BM-kjernebiopsi
• Mannlige og kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial må være villige til å bruke en effektprevensjonsmetode før, under og i minst 4 måneder etter CAR T-celleinfusjonen

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med en annen primær malignitet som krever intervensjon utover overvåking eller som ikke har vært i remisjon på minst 1 år (følgende er unntatt fra 1-årsgrensen: ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet lokalisert prostatakreft og cervical carcinoma in situ på biopsi eller en plateepiteliell lesjon på papanicolaou [PAP] utstryk)
• Aktiv hepatitt B, hepatitt C på tidspunktet for screening
• Pasienter som er (humant immunsviktvirus [HIV]) seropositive
• Personer med ukontrollert aktiv infeksjon
• > 1 sykehusinnleggelse (varig i 5 dager eller mer) for dokumentert infeksjon i løpet av 6 måneder
• Tilstedeværelse av akutt eller kronisk graft-versus-host-sykdom (GVHD) som krever aktiv behandling med mindre den er begrenset til hudinvolvering og håndteres med lokal steroidbehandling alene
• Anamnese med en av følgende kardiovaskulære tilstander i løpet av de siste 6 månedene: Klasse III eller IV hjertesvikt som definert av New York Heart Association (NYHA), hjerteangioplastikk eller stenting, hjerteinfarkt, ustabil angina eller annen klinisk signifikant hjertesykdom som bestemt av hovedetterforskeren (PI) eller utpekt
• Anamnese med klinisk relevant eller aktivt sentralnervesystem (CNS) patologi som epilepsi, anfall, pareser, afasi, hjerneslag, alvorlige hjerneskader, demens, Parkinsons sykdom, cerebellar sykdom, organisk hjernesyndrom eller psykose, aktivt sentralnervesystem MM involvering og/eller karsinomatøs meningitt; forsøkspersoner med tidligere behandlet sentralnervesysteminvolvering kan delta, forutsatt at de er fri for sykdom i CNS (dokumentert ved flowcytometri utført på cerebrospinalvæsken [CSF] innen 14 dager etter registrering) og ikke har bevis for nye steder med CNS-aktivitet
• Gravide eller ammende kvinner
• Allogen HSCT eller donorlymfocyttinfusjon innen 90 dager etter leukaferese.

• Bruk av noen av følgende:

  • Terapeutiske doser av kortikosteroider (definert som > 20 mg/dag prednison eller tilsvarende) innen 7 dager før leukaferese; fysiologisk erstatning, topikale og inhalerte steroider er tillatt
  • Cytotoksiske kjemoterapeutiske midler innen 1 uke etter leukaferese; orale kjemoterapeutiske midler er tillatt hvis minst 3 halveringstider har gått før leukaferese
  • Lymfotoksiske kjemoterapeutiske midler innen 2 uker etter leukaferese
  • Daratumumab (eller annen anti-CD38-behandling) innen 30 dager etter leukaferese
  • Eksperimentelle midler innen 4 uker etter leukaferese med mindre progresjon er dokumentert under terapi og minst 3 halveringstider har gått før leukaferese
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) < 1000/mm^3, eller per PI-skjønn hvis cytopeni antas å være relatert til underliggende myelom.
• Hemoglobin (Hgb) < 8 mg/dl, eller per PI skjønn dersom cytopeni antas å være relatert til underliggende myelom.
• Blodplateantall < 50 000/mm^3, eller per PI-skjønn hvis cytopeni antas å være relatert til underliggende myelom.
• Aktiv autoimmun sykdom som krever immunsuppressiv terapi

• Større organdysfunksjon definert som:

  • Kreatininclearance < 20 ml/min
  • Betydelig leverdysfunksjon (serumglutamin-oksaloeddiksyretransaminase [SGOT] > 5 x øvre normalgrense; bilirubin > 3,0 mg/dL)
  • Forsert ekspirasjonsvolum på 1 sekund (FEV1) på < 50 % predikert eller diffusjonskapasitet i lungen for karbonmonoksid (DLCO) (korrigert) < 40 % (pasienter med klinisk signifikant pulmonal dysfunksjon, bestemt av sykehistorie og fysisk undersøkelse bør gjennomgås lungefunksjonstesting)
• Forventet overlevelse på < 3 måneder
• Kontraindikasjon for kjemoterapi med cyklofosfamid eller fludarabin
• Pasienter med kjent AL subtype amyloidose
• Ukontrollerte medisinske, psykologiske, familiære, sosiologiske eller geografiske forhold som ikke tillater overholdelse av protokollen, som bedømt av PI; eller manglende vilje eller manglende evne til å følge prosedyrene som kreves i protokollen