Immunterapi med BCMA CAR-T-celler vid behandling av patienter med BCMA-positivt återfallande eller refraktärt multipelt myelom

Inklusionskriterier:

• Ha kapacitet att ge informerat samtycke
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatuspoäng =< 2.

• Har mätbar sjukdom enligt International Myeloma Working Group (IMWG) kriterier baserat på ett eller flera av följande fynd:

  • Serum M-protein >= 1 g/dL
  • Urin M-protein >= 200 mg/24 timmar
  • Involverad serumfri lätt kedja (sFLC) nivå >= 10 mg/dL med onormalt kappa/lambda-förhållande
  • Mätbara biopsibeprövade plasmacytom (>= 1 lesion som har en enda diameter >= 2 cm)
  • Benmärgsplasmaceller >= 30 %
• Har en diagnos av BCMA+ MM (>= 5 % BCMA+ genom flödescytometri på CD138-samuttryckande plasmaceller erhållna inom 45 dagar efter studieregistreringen); MM-diagnosen måste bekräftas genom intern patologisk granskning av ett färskt biopsiprov vid Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC)/Seattle Cancer Care Alliance (SCCA)

• Har återfall eller behandlat refraktär sjukdom med >= 10 % CD138+ maligna plasmaceller (IHC) på BM-kärnbiopsi, antingen:

  • Efter autolog stamcellstransplantation (ASCT)

  • Eller, om en patient ännu inte har genomgått ASCT, måste individen:

    • Vara inte berättigad till transplantation, på grund av ålder, samsjuklighet, patientval, försäkringsskäl, oro för snabbt progressiv sjukdom och/eller bedömning av behandlande läkare och huvudutredare och,

    • Påvisa sjukdom som kvarstår efter > 4 cykler av induktionsterapi och som är dubbelrefraktär (persistens/progression) efter terapi med både en proteasomhämmare och immunmodulerande läkemedel (IMiD) administrerade antingen i tandem eller i sekvens; > 4 behandlingscykler krävs inte för patienter med diagnosen plasmacellsleukemi

      • Patienter som får återbehandling behöver inte uppfylla > 10 % CD138+ maligna plasmaceller (immunohistokemi färgningsmetod [IHC]) på BM core biopsi
• Manliga och kvinnliga patienter med reproduktionspotential måste vara villiga att använda en preventivmetod med effekt före, under och i minst 4 månader efter CAR T-cellsinfusionen

Exklusions kriterier:

• Historik av en annan primär malignitet som kräver ingripande utöver övervakning eller som inte har varit i remission på minst 1 år (följande är undantagna från 1-årsgränsen: icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad lokal prostatacancer och cervixcarcinom in situ på biopsi eller en skvamös intraepitelial skada på papanicolaou [PAP]-utstryk)
• Aktiv hepatit B, hepatit C vid tidpunkten för screening
• Patienter som är (humant immunbristvirus [HIV]) seropositiva
• Försökspersoner med okontrollerad aktiv infektion
• > 1 sjukhusinläggning (varar i 5 dagar eller mer) för dokumenterad infektion under tidigare 6 månader
• Förekomst av akut eller kronisk graft-versus-host-sjukdom (GVHD) som kräver aktiv behandling såvida den inte är begränsad till hudinblandning och hanteras med enbart topikal steroidbehandling
• Historik av något av följande kardiovaskulära tillstånd under de senaste 6 månaderna: Klass III eller IV hjärtsvikt enligt definitionen av New York Heart Association (NYHA), hjärtangioplastik eller stenting, hjärtinfarkt, instabil angina eller annan kliniskt signifikant hjärtsjukdom som bestäms av huvudutredaren (PI) eller utsedda
• Historik med kliniskt relevant eller aktiv patologi i det centrala nervsystemet (CNS) såsom epilepsi, anfall, pares, afasi, stroke, allvarliga hjärnskador, demens, Parkinsons sjukdom, cerebellär sjukdom, organiskt hjärnsyndrom eller psykos, aktiv inblandning i centrala nervsystemet MM och/eller karcinomatös meningit; försökspersoner med tidigare behandlade inblandning i centrala nervsystemet kan delta, förutsatt att de är fria från sjukdomar i CNS (dokumenterat genom flödescytometri utförd på cerebrospinalvätskan [CSF] inom 14 dagar efter inskrivningen) och inte har några tecken på nya platser för CNS-aktivitet
• Gravida eller ammande kvinnor
• Allogen HSCT eller donatorlymfocytinfusion inom 90 dagar efter leukaferes.

• Användning av något av följande:

  • Terapeutiska doser av kortikosteroider (definierad som > 20 mg/dag prednison eller motsvarande) inom 7 dagar före leukaferes; fysiologisk ersättning, topikala och inhalerade steroider är tillåtna
  • Cytotoxiska kemoterapeutiska medel inom 1 vecka efter leukaferes; orala kemoterapeutiska medel är tillåtna om minst 3 halveringstider har förflutit före leukaferes
  • Lymfotoxiska kemoterapeutiska medel inom 2 veckor efter leukaferes
  • Daratumumab (eller annan anti-CD38-behandling) inom 30 dagar efter leukaferes
  • Experimentella medel inom 4 veckor efter leukaferes såvida inte progression dokumenteras under behandlingen och minst 3 halveringstider har förflutit före leukaferes
• Absolut neutrofilantal (ANC) < 1000/mm^3, eller per PI-diskretion om cytopeni anses vara relaterad till underliggande myelom.
• Hemoglobin (Hgb) < 8 mg/dl, eller per PI-diskretion om cytopeni anses vara relaterad till underliggande myelom.
• Trombocytantal < 50 000/mm^3, eller per PI-diskretion om cytopeni tros vara relaterad till underliggande myelom.
• Aktiv autoimmun sjukdom som kräver immunsuppressiv terapi

• Större organdysfunktion definieras som:

  • Kreatininclearance < 20 ml/min
  • Signifikant leverdysfunktion (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT] > 5 x övre normalgräns; bilirubin > 3,0 mg/dL)
  • Forcerad utandningsvolym på 1 sekund (FEV1) av < 50 % förväntad eller diffusionskapacitet i lungan för kolmonoxid (DLCO) (korrigerad) < 40 % (patienter med kliniskt signifikant lungdysfunktion, fastställt av medicinsk historia och fysisk undersökning bör genomgå lungfunktionstestning)
• Förväntad överlevnad på < 3 månader
• Kontraindikation för kemoterapi med cyklofosfamid eller fludarabin
• Patienter med känd AL-subtyp amyloidos
• Okontrollerade medicinska, psykologiska, familjära, sociologiska eller geografiska tillstånd som inte tillåter efterlevnad av protokollet, enligt PI:s bedömning; eller ovilja eller oförmåga att följa de procedurer som krävs i protokollet