Immunoterapia con cellule CAR-T BCMA nel trattamento di pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario positivo per BCMA

Criterio di inclusione:

• Avere la capacità di dare il consenso informato
• Punteggio del performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2.

• Avere una malattia misurabile secondo i criteri dell'International Myeloma Working Group (IMWG) basati su uno o più dei seguenti risultati:

  • Proteina M sierica >= 1 g/dL
  • Proteina M urinaria >= 200 mg/24 ore
  • Livello di catene leggere libere sieriche (sFLC) coinvolte >= 10 mg/dL con rapporto kappa/lambda anormale
  • Plasmocitomi misurabili comprovati da biopsia (>= 1 lesione con un singolo diametro >= 2 cm)
  • Plasmacellule del midollo osseo >= 30%
• Avere una diagnosi di BCMA + MM (>= 5% BCMA + mediante citometria a flusso su plasmacellule co-esprimenti CD138 ottenute entro 45 giorni dall'arruolamento nello studio); la diagnosi di MM deve essere confermata dalla revisione patologica interna di un nuovo campione bioptico presso il Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC)/Seattle Cancer Care Alliance (SCCA)

• Malattia refrattaria al trattamento o recidivante con >= 10% CD138+ plasmacellule maligne (IHC) alla biopsia del midollo osseo:

  • A seguito di trapianto autologo di cellule staminali (ASCT)

  • Oppure, se un paziente non è ancora stato sottoposto ad ASCT, l'individuo deve:

    • essere non idoneo al trapianto a causa di età, comorbidità, scelta del paziente, motivi assicurativi, timori di malattia in rapida progressione e/o discrezione del medico curante e del ricercatore principale e,

    • Dimostrare una malattia che persiste dopo > 4 cicli di terapia di induzione e che è doppiamente refrattaria (persistenza/progressione) dopo terapia con un inibitore del proteasoma e un farmaco immunomodulatore (IMiD) somministrati in tandem o in sequenza; > 4 cicli di terapia non sono richiesti per i pazienti con diagnosi di leucemia plasmacellulare

      • I pazienti che ricevono il ritrattamento non devono incontrare > 10% di plasmacellule maligne CD138+ (metodo di colorazione immunoistochimica [IHC]) sulla biopsia del nucleo BM
• I pazienti di sesso maschile e femminile con potenziale riproduttivo devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo efficace prima, durante e per almeno 4 mesi dopo l'infusione di cellule T CAR

Criteri di esclusione:

• Anamnesi di un altro tumore maligno primario che richiede un intervento oltre la sorveglianza o che non è in remissione da almeno 1 anno (i seguenti sono esenti dal limite di 1 anno: carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma prostatico localizzato trattato curativamente e carcinoma cervicale in situ su biopsia o una lesione intraepiteliale squamosa su striscio papanicolaou [PAP])
• Epatite B attiva, epatite C al momento dello screening
• Pazienti sieropositivi (virus dell'immunodeficienza umana [HIV]).
• Soggetti con infezione attiva incontrollata
• > 1 ricovero ospedaliero (della durata di 5 giorni o più) per infezione documentata nei 6 mesi precedenti
• Presenza di malattia del trapianto contro l'ospite acuta o cronica (GVHD) che richiede un trattamento attivo a meno che non sia limitato al coinvolgimento della pelle e gestito con la sola terapia steroidea topica
• Anamnesi di una qualsiasi delle seguenti condizioni cardiovascolari negli ultimi 6 mesi: insufficienza cardiaca di classe III o IV come definita dalla New York Heart Association (NYHA), angioplastica cardiaca o impianto di stent, infarto del miocardio, angina instabile o altra malattia cardiaca clinicamente significativa come determinato dal ricercatore principale (PI) o designato
• Anamnesi di patologia del sistema nervoso centrale (SNC) clinicamente rilevante o attiva come epilessia, convulsioni, paresi, afasia, ictus, gravi lesioni cerebrali, demenza, morbo di Parkinson, malattia cerebellare, sindrome cerebrale organica o psicosi, coinvolgimento MM attivo del sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa; possono partecipare soggetti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale precedentemente trattato, a condizione che siano liberi da malattia nel SNC (documentata dalla citometria a flusso eseguita sul liquido cerebrospinale [CSF] entro 14 giorni dall'arruolamento) e non abbiano evidenza di nuovi siti di attività del SNC
• Donne incinte o che allattano
• HSCT allogenico o infusione di linfociti da donatore entro 90 giorni dalla leucaferesi.

• Uso di uno dei seguenti:

  • Dosi terapeutiche di corticosteroidi (definite come > 20 mg/die di prednisone o equivalente) entro 7 giorni prima della leucaferesi; sono consentiti la sostituzione fisiologica, gli steroidi topici e per via inalatoria
  • Agenti chemioterapici citotossici entro 1 settimana dalla leucaferesi; agenti chemioterapici orali sono consentiti se sono trascorse almeno 3 emivite prima della leucaferesi
  • Agenti chemioterapici linfotossici entro 2 settimane dalla leucaferesi
  • Daratumumab (o altra terapia anti-CD38) entro 30 giorni dalla leucaferesi
  • Agenti sperimentali entro 4 settimane dalla leucaferesi a meno che la progressione non sia documentata durante la terapia e siano trascorse almeno 3 emivite prima della leucaferesi
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1000/mm^3, o a discrezione del PI se si ritiene che la citopenia sia correlata al mieloma sottostante.
• Emoglobina (Hgb) < 8 mg/dl, oa discrezione del PI se si ritiene che la citopenia sia correlata al mieloma sottostante.
• Conta piastrinica < 50.000/mm^3, o a discrezione del PI se si ritiene che la citopenia sia correlata al mieloma sottostante.
• Malattia autoimmune attiva che richiede terapia immunosoppressiva

• Disfunzione d'organo principale definita come:

  • Clearance della creatinina < 20 ml/min
  • Disfunzione epatica significativa (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica [SGOT] > 5 volte il limite superiore della norma; bilirubina > 3,0 mg/dL)
  • Volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) < 50% del previsto o capacità di diffusione del polmone per monossido di carbonio (DLCO) (corretto) < 40% (i pazienti con disfunzione polmonare clinicamente significativa, determinata dall'anamnesi e dall'esame fisico devono essere sottoposti test di funzionalità polmonare)
• Sopravvivenza prevista < 3 mesi
• Controindicazione alla chemioterapia con ciclofosfamide o fludarabina
• Pazienti con amiloidosi nota del sottotipo AL
• Condizioni mediche, psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche non controllate che non consentono il rispetto del protocollo, a giudizio del PI; o riluttanza o incapacità di seguire le procedure richieste nel protocollo