Immunotherapie met BCMA CAR-T-cellen bij de behandeling van patiënten met BCMA-positief recidiverend of refractair multipel myeloom

Inclusiecriteria:

• De capaciteit hebben om geïnformeerde toestemming te geven
• Prestatiestatusscore Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2.

• Een meetbare ziekte hebben volgens de criteria van de International Myeloma Working Group (IMWG) op basis van een of meer van de volgende bevindingen:

  • Serum M-proteïne >= 1 g/dL
  • Urine M-proteïne >= 200 mg/24 uur
  • Betrokken serumvrije lichte keten (sFLC)-niveau >= 10 mg/dL met abnormale kappa/lambda-ratio
  • Meetbare biopsie-bewezen plasmacytomen (>= 1 laesie met een enkele diameter >= 2 cm)
  • Beenmergplasmacellen >= 30%
• Een diagnose hebben van BCMA+ MM (>= 5% BCMA+ door flowcytometrie op CD138 co-expressie plasmacellen verkregen binnen 45 dagen na inschrijving in het onderzoek); de MM-diagnose moet worden bevestigd door interne pathologische beoordeling van een vers biopsiemonster bij het Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC)/Seattle Cancer Care Alliance (SCCA)

• Een recidiverende of behandelingsrefractaire ziekte hebben met >= 10% CD138+ maligne plasmacellen (IHC) op BM-kernbiopsie, ofwel:

  • Na autologe stamceltransplantatie (ASCT)

  • Of, als een patiënt nog geen ASCT heeft ondergaan, moet de persoon:

    • Komt niet in aanmerking voor transplantatie vanwege leeftijd, comorbiditeit, keuze van de patiënt, verzekeringsredenen, bezorgdheid over een snel voortschrijdende ziekte en/of discretie van behandelend arts en hoofdonderzoeker en,

    • Aantonen van een ziekte die aanhoudt na > 4 cycli van inductietherapie en die dubbel refractair is (persistentie/progressie) na therapie met zowel een proteasoomremmer als een immunomodulerend geneesmiddel (IMiD), hetzij achter elkaar, hetzij na elkaar toegediend; > 4 therapiecycli zijn niet vereist voor patiënten met de diagnose plasmacelleukemie

      • Patiënten die herbehandeling ondergaan, hoeven niet te voldoen aan de > 10% CD138+ kwaadaardige plasmacellen (immunohistochemie-kleuringsmethode [IHC]) op BM-kernbiopsie
• Mannelijke en vrouwelijke reproductieve patiënten moeten bereid zijn om vóór, tijdens en gedurende ten minste 4 maanden na de CAR-T-celinfusie een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken

Uitsluitingscriteria:

• Voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit die een interventie vereist die verder gaat dan toezicht of die gedurende ten minste 1 jaar niet in remissie is geweest (de volgende zijn vrijgesteld van de limiet van 1 jaar: niet-melanome huidkanker, curatief behandelde gelokaliseerde prostaatkanker en cervicaal carcinoom in situ op een biopsie of een squameuze intra-epitheliale laesie op een uitstrijkje van papanicolaou [PAP])
• Actieve hepatitis B, hepatitis C op het moment van screening
• Patiënten die (humaan immunodeficiëntievirus [HIV]) seropositief zijn
• Proefpersonen met ongecontroleerde actieve infectie
• > 1 ziekenhuisopname (van 5 dagen of langer) voor gedocumenteerde infectie in de afgelopen 6 maanden
• Aanwezigheid van acute of chronische graft-versus-host-ziekte (GVHD) die actieve behandeling vereist, tenzij beperkt tot aantasting van de huid en alleen behandeld met lokale steroïdentherapie
• Geschiedenis van een van de volgende cardiovasculaire aandoeningen in de afgelopen 6 maanden: Klasse III of IV hartfalen zoals gedefinieerd door de New York Heart Association (NYHA), cardiale angioplastiek of stenting, myocardinfarct, onstabiele angina of andere klinisch significante hartziekte zoals bepaald door de hoofdonderzoeker (PI) of aangewezen persoon
• Geschiedenis van klinisch relevante of actieve pathologie van het centrale zenuwstelsel (CZS), zoals epilepsie, toevallen, parese, afasie, beroerte, ernstig hersenletsel, dementie, de ziekte van Parkinson, cerebellaire ziekte, organisch hersensyndroom of psychose, actieve MM-betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel en/of carcinomateuze meningitis; proefpersonen met eerder behandelde betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel kunnen deelnemen, op voorwaarde dat ze vrij zijn van ziekte in het CZS (gedocumenteerd door flowcytometrie uitgevoerd op de cerebrospinale vloeistof [CSF] binnen 14 dagen na inschrijving) en geen bewijs hebben van nieuwe sites van CZS-activiteit
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven
• Allogene HSCT of donorlymfocyteninfusie binnen 90 dagen na leukaferese.

• Gebruik van een van de volgende:

  • Therapeutische doses corticosteroïden (gedefinieerd als> 20 mg / dag prednison of equivalent) binnen 7 dagen voorafgaand aan leukaferese; fysiologische vervanging, topische en geïnhaleerde steroïden zijn toegestaan
  • Cytotoxische chemotherapeutica binnen 1 week na leukaferese; orale chemotherapeutica zijn toegestaan ​​als ten minste 3 halfwaardetijden zijn verstreken voorafgaand aan leukaferese
  • Lymfotoxische chemotherapeutica binnen 2 weken na leukaferese
  • Daratumumab (of andere anti-CD38-therapie) binnen 30 dagen na leukaferese
  • Experimentele middelen binnen 4 weken na leukaferese, tenzij progressie is gedocumenteerd tijdens de therapie en er minstens 3 halfwaardetijden zijn verstreken voorafgaand aan leukaferese
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) < 1000/mm^3, of per PI-discretie als men vermoedt dat cytopenie verband houdt met onderliggend myeloom.
• Hemoglobine (Hgb) < 8 mg/dl, of naar eigen goeddunken als cytopenie verband houdt met onderliggend myeloom.
• Aantal bloedplaatjes < 50.000/mm^3, of per PI-discretie als men vermoedt dat cytopenie verband houdt met onderliggend myeloom.
• Actieve auto-immuunziekte die immunosuppressieve therapie vereist

• Ernstige orgaandisfunctie gedefinieerd als:

  • Creatinineklaring < 20 ml/min
  • Significante leverfunctiestoornis (serum glutaminezuur-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT] > 5 x bovengrens van normaal; bilirubine > 3,0 mg/dl)
  • Geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) van < 50% voorspeld of diffusiecapaciteit van de long voor koolmonoxide (DLCO) (gecorrigeerd) < 40% (patiënten met klinisch significante longdisfunctie, zoals bepaald door medische voorgeschiedenis en lichamelijk onderzoek moeten een longfunctie testen)
• Verwachte overleving van < 3 maanden
• Contra-indicatie voor chemotherapie met cyclofosfamide of fludarabine
• Patiënten met bekend AL-subtype amyloïdose
• Ongecontroleerde medische, psychologische, familiale, sociologische of geografische omstandigheden die naleving van het protocol niet mogelijk maken, zoals beoordeeld door de PI; of onwil of onvermogen om de in het protocol vereiste procedures te volgen