Immunterapi med BCMA CAR-T-celler til behandling af patienter med BCMA-positivt recidiverende eller refraktært myelomatose

Inklusionskriterier:

• Har kapacitet til at give informeret samtykke
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatusscore =< 2.

• Har målbar sygdom efter International Myeloma Working Group (IMWG) kriterier baseret på et eller flere af følgende fund:

  • Serum M-protein >= 1 g/dL
  • Urin M-protein >= 200 mg/24 timer
  • Involveret serumfri let kæde (sFLC) niveau >= 10 mg/dL med unormalt kappa/lambda-forhold
  • Målbare biopsi-beviste plasmacytomer (>= 1 læsion, der har en enkelt diameter >= 2 cm)
  • Knoglemarvsplasmaceller >= 30 %
• Har en diagnose af BCMA+ MM (>= 5 % BCMA+ ved flowcytometri på CD138 co-udtrykkende plasmaceller opnået inden for 45 dage efter studieindskrivning); MM-diagnosen skal bekræftes ved intern patologisk gennemgang af en frisk biopsiprøve på Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC)/Seattle Cancer Care Alliance (SCCA)

• Har recidiverende eller behandlet refraktær sygdom med >= 10 % CD138+ maligne plasmaceller (IHC) på BM-kernebiopsi, enten:

  • Efter autolog stamcelletransplantation (ASCT)

  • Eller, hvis en patient endnu ikke har gennemgået ASCT, skal personen:

    • Være udelukket til transplantation på grund af alder, komorbiditet, patientvalg, forsikringsmæssige årsager, bekymringer for hurtigt fremadskridende sygdom og/eller skøn hos behandlende læge og hovedinspektør og,

    • Demonstrere sygdom, der vedvarer efter > 4 cyklusser af induktionsterapi, og som er dobbelt refraktær (persistens/progression) efter behandling med både en proteasomhæmmer og immunmodulerende lægemiddel (IMiD) administreret enten i tandem eller i sekvens; > 4 behandlingscyklusser er ikke påkrævet for patienter med diagnosen plasmacelleleukæmi

      • Patienter, der modtager genbehandling, behøver ikke at opfylde > 10 % CD138+ maligne plasmaceller (immunhistokemi farvningsmetode [IHC]) på BM-kernebiopsi
• Mandlige og kvindelige patienter med reproduktionspotentiale skal være villige til at bruge en effektiv præventionsmetode før, under og i mindst 4 måneder efter CAR T-celle-infusionen

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med en anden primær malignitet, der kræver intervention ud over overvågning, eller som ikke har været i remission i mindst 1 år (følgende er undtaget fra 1 års grænsen: non-melanom hudkræft, kurativt behandlet lokaliseret prostatacancer og cervikal carcinom in situ på biopsi eller en pladeepitellæsion på papanicolaou [PAP] udstrygning)
• Aktiv hepatitis B, hepatitis C på screeningstidspunktet
• Patienter, der er (humant immundefektvirus [HIV]) seropositive
• Personer med ukontrolleret aktiv infektion
• > 1 hospitalsindlæggelse (varende 5 dage eller mere) for dokumenteret infektion inden for 6 måneder
• Tilstedeværelse af akut eller kronisk graft-versus-host-sygdom (GVHD), der kræver aktiv behandling, medmindre den er begrænset til hudinvolvering og håndteres med topisk steroidbehandling alene
• Anamnese med en af ​​følgende kardiovaskulære tilstande inden for de seneste 6 måneder: Klasse III eller IV hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA), hjerteangioplastik eller stenting, myokardieinfarkt, ustabil angina eller anden klinisk signifikant hjertesygdom som bestemt af hovedefterforskeren (PI) eller udpeget
• Anamnese med klinisk relevant eller aktiv patologi i centralnervesystemet (CNS), såsom epilepsi, krampeanfald, parese, afasi, slagtilfælde, alvorlige hjerneskader, demens, Parkinsons sygdom, cerebellar sygdom, organisk hjernesyndrom eller psykose, aktiv involvering af centralnervesystemet MM og/eller carcinomatøs meningitis; forsøgspersoner med tidligere behandlet involvering af centralnervesystemet kan deltage, forudsat at de er fri for sygdom i CNS (dokumenteret ved flowcytometri udført på cerebrospinalvæsken [CSF] inden for 14 dage efter tilmelding) og ikke har tegn på nye steder med CNS-aktivitet
• Gravide eller ammende kvinder
• Allogen HSCT eller donor lymfocytinfusion inden for 90 dage efter leukaferese.

• Brug af en af ​​følgende:

  • Terapeutiske doser af kortikosteroider (defineret som > 20 mg/dag prednison eller tilsvarende) inden for 7 dage før leukaferese; Fysiologisk erstatning, topiske og inhalerede steroider er tilladt
  • Cytotoksiske kemoterapeutiske midler inden for 1 uge efter leukaferese; orale kemoterapeutiske midler er tilladt, hvis der er gået mindst 3 halveringstider før leukaferese
  • Lymfotoksiske kemoterapeutiske midler inden for 2 uger efter leukaferese
  • Daratumumab (eller anden anti-CD38-behandling) inden for 30 dage efter leukaferese
  • Eksperimentelle midler inden for 4 uger efter leukaferese, medmindre progression er dokumenteret i behandlingen, og der er gået mindst 3 halveringstider før leukaferesen
• Absolut neutrofiltal (ANC) < 1000/mm^3, eller pr. PI skøn, hvis cytopeni menes at være relateret til underliggende myelom.
• Hæmoglobin (Hgb) < 8 mg/dl, eller pr. PI skøn, hvis cytopeni menes at være relateret til underliggende myelom.
• Blodpladeantal < 50.000/mm^3, eller pr. PI skøn, hvis cytopeni menes at være relateret til underliggende myelom.
• Aktiv autoimmun sygdom, der kræver immunsuppressiv terapi

• Større organdysfunktion defineret som:

  • Kreatininclearance < 20 ml/min
  • Betydelig leverdysfunktion (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT] > 5 x øvre normalgrænse; bilirubin > 3,0 mg/dL)
  • Forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund (FEV1) på < 50 % forudsagt eller diffusionskapacitet i lungen for kulilte (DLCO) (korrigeret) < 40 % (patienter med klinisk signifikant pulmonal dysfunktion, som bestemt af anamnese og fysisk undersøgelse bør gennemgå lungefunktionstest)
• Forventet overlevelse på < 3 måneder
• Kontraindikation til kemoterapi med cyclophosphamid eller fludarabin
• Patienter med kendt AL subtype amyloidose
• Ukontrollerede medicinske, psykologiske, familiære, sociologiske eller geografiske forhold, der ikke tillader overholdelse af protokollen, som vurderet af PI; eller manglende vilje eller manglende evne til at følge de procedurer, der kræves i protokollen