BCMA陽性の再発または難治性多発性骨髄腫患者の治療におけるBCMA CAR-T細胞による免疫療法
BCMA 特異的キメラ抗原受容体を発現するように操作された自己 CD4+ および CD8+ T 細胞を用いた進行性 B 細胞成熟抗原 (BCMA) + 多発性骨髄腫に対する養子免疫療法の第 I 相試験
調査の概要
状態
詳細な説明
第一目的：
I. 再発または治療抵抗性の多発性骨髄腫患者のための、ヒト B 細胞成熟抗原 (BCMA) を標的とするキメラ抗原受容体 (CAR) を発現するように形質導入された ex vivo 増殖自己 CD8+ および CD4+ T 細胞による養子療法の安全性を評価すること。
副次的な目的:
I. in vivo での持続時間と、長寿命の CAR-T 細胞の表現型を決定する。
Ⅱ． 養子移入された T 細胞が骨髄 (BM) の多発性骨髄腫 (MM) 細胞に移動し、in vivo で機能する程度を決定すること。
III. 養子移入された BCMA 特異的 CAR 発現 T リンパ球 (BCMA CAR-T 細胞) の抗腫瘍活性を推定します。
概要: これは、BCMA 特異的 CAR 発現 T リンパ球の用量漸増研究です。
患者は免疫細胞を得るために白血球除去を受け、そこから CAR-T 細胞が生成されます。 数週間後、患者は-4日目から-2日目にシクロホスファミドとフルダラビンを投与されます。 化学療法の 36 ～ 96 時間後から、患者は BCMA 特異的 CAR 発現 T リンパ球を 0 日目に 20 ～ 30 分かけて静脈内投与 (IV) されます。治験責任医師またはその指名者（治験分担医師）の裁量による追加の細胞減少化学療法。
研究治療の完了後、患者は60、90、120、180、および365日で追跡され、その後毎年15年まで追跡されます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Washington
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Seattle、Washington、アメリカ、98109
- Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- -インフォームドコンセントを与える能力がある
- -Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) パフォーマンス ステータス スコア =< 2。
-以下の所見の1つ以上に基づいて、国際骨髄腫ワーキンググループ（IMWG）の基準で測定可能な疾患を有する：
- 血清Mタンパク質 >= 1 g/dL
- 尿中Mタンパク >= 200mg/24時間
- -関与する血清遊離軽鎖（sFLC）レベル> = 10 mg / dLで、カッパ/ラムダ比が異常
- -測定可能な生検で証明された形質細胞腫（単一の直径> = 2 cmの病変が1つ以上）
- 骨髄形質細胞 >= 30%
- -BCMA + MMの診断を受けている（研究登録から45日以内に得られたCD138共発現形質細胞のフローサイトメトリーによる> = 5％BCMA +）; MM の診断は、Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC)/Seattle Cancer Care Alliance (SCCA) での新鮮な生検標本の内部病理検査によって確認する必要があります。
-BMコア生検でCD138 +悪性形質細胞（IHC）が10％以上の再発または治療抵抗性の疾患がある、次のいずれか：
- 自家幹細胞移植（ASCT）後
または、患者がまだASCTを受けていない場合、個人は次のことを行う必要があります。
- -年齢、併存疾患、患者の選択、保険上の理由、急速に進行する疾患の懸念、および/または主治医および主治医の裁量により、移植に不適格である、および、
4サイクル以上の導入療法後も持続し、プロテアソーム阻害剤と免疫調節薬（IMiD）の両方を併用または連続して投与した治療後に二重不応性（持続性/進行）である疾患を示す; > 形質細胞性白血病と診断された患者には、4サイクルの治療は必要ありません
- 再治療を受ける患者は、BM コア生検で 10% を超える CD138+ 悪性形質細胞 (免疫組織化学染色法 [IHC]) を満たす必要はありません。
- -生殖能力のある男性および女性の患者は、CAR T細胞注入の前、最中、および少なくとも4か月後に効果的な避妊法を使用することをいとわない必要があります
除外基準:
- -監視を超えた介入を必要とする、または少なくとも1年間寛解していない別の原発性悪性腫瘍の病歴（以下は1年の制限から除外されます：非黒色腫皮膚がん、治癒的に治療された限局性前立腺がん、および上皮内子宮頸がん生検またはパパニコロウ [PAP] 塗抹標本の扁平上皮内病変)
- スクリーニング時の活動性B型肝炎、C型肝炎
- (ヒト免疫不全ウイルス[HIV])血清反応陽性の患者
- -制御されていないアクティブな感染症の被験者
- >過去6か月間に文書化された感染のために1回の入院（5日以上続く）
- -急性または慢性の移植片対宿主病（GVHD）の存在 積極的な治療を必要とする 皮膚の関与に限定されておらず、局所ステロイド療法のみで管理されている場合を除きます
- -過去6か月以内の次の心血管疾患のいずれかの病歴：ニューヨーク心臓協会（NYHA）によって定義されたクラスIIIまたはIVの心不全、心臓血管形成術またはステント留置術、心筋梗塞、不安定狭心症、またはその他の臨床的に重要な心疾患研究責任者（PI）または被指名者の決定による
- -てんかん、発作、麻痺、失語症、脳卒中、重度の脳損傷、認知症、パーキンソン病、小脳疾患、器質性脳症候群、または精神病などの臨床的に関連するまたは活動的な中枢神経系（CNS）の病歴、アクティブな中枢神経系MMの関与および/または癌性髄膜炎; -以前に治療された中枢神経系の関与のある被験者は、CNSに疾患がなく（登録から14日以内に脳脊髄液[CSF]で実行されたフローサイトメトリーによって記録されている）、CNS活動の新しい部位の証拠がない場合に参加できます
- 妊娠中または授乳中の女性
- -白血球搬出から90日以内の同種HSCTまたはドナーリンパ球注入。
次のいずれかの使用:
- -白血球アフェレーシスの前7日以内のコルチコステロイド（> 20 mg /日プレドニゾンまたは同等物として定義）の治療用量;生理的代替、局所、および吸入ステロイドが許可されています
- -白血球アフェレーシスの1週間以内の細胞毒性化学療法剤;白血球アフェレーシス前に少なくとも 3 半減期が経過した場合、経口化学療法剤が許可されます
- -白血球除去療法の2週間以内のリンパ毒性化学療法剤
- -白血球搬出から30日以内のダラツムマブ（または他の抗CD38療法）
- -進行が治療で文書化されていない限り、白血球アフェレーシスの4週間以内の実験的薬剤 白血球アフェレーシスの前に少なくとも3つの半減期が経過している
- -絶対好中球数（ANC）が1000 / mm ^ 3未満、または血球減少が根底にある骨髄腫に関連していると考えられる場合はPIの裁量による。
- ヘモグロビン (Hgb) < 8 mg/dl、または血球減少が根底にある骨髄腫に関連していると考えられる場合は PI の裁量による。
- 血小板数が 50,000/mm^3 未満、または血球減少が根底にある骨髄腫に関連していると考えられる場合は PI の裁量による。
- -免疫抑制療法を必要とする活動性自己免疫疾患
次のように定義される主要な臓器機能障害:
- クレアチニンクリアランス < 20ml/分
- -重大な肝機能障害（血清グルタミン酸-オキサロ酢酸トランスアミナーゼ[SGOT]>正常上限の5倍;ビリルビン> 3.0mg/dL）
- 1 秒間の努力呼気量 (FEV1) 予測値が 50% 未満、または一酸化炭素に対する肺の拡散能力 (DLCO) (補正済み) が 40% 未満 (病歴および身体検査によって決定された、臨床的に重大な肺機能障害のある患者は、肺機能検査）
- 予想される生存期間は 3 か月未満
- -シクロホスファミドまたはフルダラビン化学療法の禁忌
- 既知のALサブタイプのアミロイドーシスを有する患者
- PIによって判断された、プロトコルの遵守を許可しない、制御されていない医学的、心理的、家族的、社会学的、または地理的状態;またはプロトコルで必要な手順に従うことを望まない、またはできない
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：用量レベル 1 での治療 (化学療法、BCMA CAR-T 細胞)
患者は白血球除去療法を受けます。 その後、患者は-4日目から-2日目にシクロホスファミドとフルダラビンを投与されます。 化学療法後 36 ～ 96 日後まで、患者は 0 日目に 20 ～ 30 分間かけて BCMA 特異的 CAR 発現 T リンパ球の IV を受けます。患者は、追加の細胞減少薬の有無にかかわらず、2 回目の BCMA 特異的 CAR 発現 T リンパ球の IV を受けてもよい化学療法は、主任研究者またはその任命者（副研究者）の裁量により行われます。 アーム 1 には、用量レベル 1 (50 x 10^6 EGFRt 細胞) として治療される患者が含まれます。 |
与えられた IV
他の名前：
与えられた IV
他の名前：
白血球除去療法を受ける
他の名前：
与えられた IV
他の名前：
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実験的：用量レベル 2 での治療 (化学療法、BCMA CAR-T 細胞)
患者は白血球除去療法を受けます。 その後、患者は-4日目から-2日目にシクロホスファミドとフルダラビンを投与されます。 化学療法後 36 ～ 96 日後まで、患者は 0 日目に 20 ～ 30 分間かけて BCMA 特異的 CAR 発現 T リンパ球の IV を受けます。患者は、追加の細胞減少薬の有無にかかわらず、2 回目の BCMA 特異的 CAR 発現 T リンパ球の IV を受けてもよい化学療法は、主任研究者またはその任命者（副研究者）の裁量により行われます。 アーム 2 には、用量レベル 2 で治療される患者が含まれます (150 x 10^6 EGFRt 細胞) |
与えられた IV
他の名前：
与えられた IV
他の名前：
白血球除去療法を受ける
他の名前：
与えられた IV
他の名前：
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実験的：用量レベル 3 での治療 (化学療法、BCMA CAR-T 細胞)
患者は白血球除去療法を受けます。 その後、患者は-4日目から-2日目にシクロホスファミドとフルダラビンを投与されます。 化学療法後 36 ～ 96 日後まで、患者は 0 日目に 20 ～ 30 分間かけて BCMA 特異的 CAR 発現 T リンパ球の IV を受けます。患者は、追加の細胞減少薬の有無にかかわらず、2 回目の BCMA 特異的 CAR 発現 T リンパ球の IV を受けてもよい化学療法は、主任研究者またはその任命者（副研究者）の裁量により行われます。 アーム 3 には、用量レベル 3 (300 x 10^6 EGFRt 細胞) として治療される患者が含まれます。 |
与えられた IV
他の名前：
与えられた IV
他の名前：
白血球除去療法を受ける
他の名前：
与えられた IV
他の名前：
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実験的：用量レベル 4 での治療 (化学療法、BCMA CAR-T 細胞)
患者は白血球除去療法を受けます。 その後、患者は-4日目から-2日目にシクロホスファミドとフルダラビンを投与されます。 化学療法後 36 ～ 96 日後まで、患者は 0 日目に 20 ～ 30 分間かけて BCMA 特異的 CAR 発現 T リンパ球の IV を受けます。患者は、追加の細胞減少薬の有無にかかわらず、2 回目の BCMA 特異的 CAR 発現 T リンパ球の IV を受けてもよい化学療法は、主任研究者またはその任命者（副研究者）の裁量により行われます。 アーム 4 には、用量レベル 4 (450 x 10^6 EGFRt 細胞) として治療される患者が含まれます。 |
与えられた IV
他の名前：
与えられた IV
他の名前：
白血球除去療法を受ける
他の名前：
与えられた IV
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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用量制限毒性（DLT）率
時間枠：CAR T細胞注入後28日まで
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観察された DLT 率は、DLT-Evaluable 分析セットに基づいて要約されます。
結果は、DLT を経験した各アームの参加者の数として報告されます。
2 回以上の CAR T 細胞注入を受けた患者はいなかったため、DLT 評価期間は最初の 28 日であり、すべての患者に対して CAR T 注入のみでした。
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CAR T細胞注入後28日まで
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有害事象を経験した患者の数
時間枠：CAR T細胞注入後28日まで
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米国国立がん研究所 (NCI) 有害事象共通用語基準 (CTCAE) バージョン 4.03 を使用して等級付けされた毒性 2 回以上の CAR T 細胞注入を受けた患者はいなかったため、AE 評価期間は、最初の CAR T 注入後わずか 28 日で、すべての患者に対して CAR T 注入のみでした。
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CAR T細胞注入後28日まで
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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養子移入されたBCMA CAR-T細胞の生存期間
時間枠：ベースラインから最大 537 日まで評価
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CART 細胞の持続性は、PBMC での qPCR によってテストされます。
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ベースラインから最大 537 日まで評価
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28日目の原発部位（骨髄）へのBCMA CART細胞遊走が検出された参加者の数
時間枠：28日目までのベースライン
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28日目までのベースライン
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客観的応答率 (ORR)
時間枠：CART 注入後最大 3 か月のベースライン
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修正された国際骨髄腫作業部会の反応基準を使用して評価された、完全寛解、厳格な完全寛解、非常に良好な部分寛解、または部分寛解のいずれかの最良の寛解を示した患者の数。
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CART 注入後最大 3 か月のベースライン
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無増悪生存期間 (PFS)
時間枠：CART 注入後 1 年以内に評価
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転帰は、治療後 1 年時点で生存し、治療後 1 年までに疾患の進行が見られなかった参加者の数として報告されます。
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CART 注入後 1 年以内に評価
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全体的な生存 (OS)
時間枠：CART 注入後 1 年以内に評価
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結果は、注入後 1 年の時点で生存していた参加者の数として報告されます。
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CART 注入後 1 年以内に評価
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Damian J. Green、Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 9762 (その他の識別子：Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium)
- P01CA018029 (米国 NIH グラント/契約)
- NCI-2017-01932 (レジストリ識別子：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- RG9217023 (その他の識別子：Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium)
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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