Effekt- og sikkerhetsstudie av Ontamalimab som induksjonsterapi hos deltakere med moderat til alvorlig Crohns sykdom (CARMEN CD 306) (CARMEN CD 306)

Inklusjonskriterier:

• Deltakere må være mellom større enn eller lik (> =) 16 og mindre enn eller lik (<=) 80 år; deltakere under (<) 18 år må veie >=40 kg og må ha kroppsmasseindeks >=16,5 kilogram per kvadratmeter kvadrat (kg/m^2)

• Deltakerne må ha aktiv moderat til alvorlig ileal (terminal ileum), ileokolisk eller kolon-CD ved baseline (besøk 2) som definert av:

  1. CDAI-score mellom 220 og 450 (inklusive) OG
  2. Oppfyller følgende underpoeng i 2-element PRO:

  Jeg. Abdominal smerte subscore >= 5 (gjennomsnittlig verste daglige smerte på 11-punkts NRS) og abdominal smerte subscore >= 2 (gjennomsnittlig daglig smerte på 4-punkts abdominal smertevariabel for CDAI) i løpet av de 7 siste dagene av de 10 dagene før koloskopiforberedelse (kan eller ikke være sammenhengende) OG/ELLER ii. Gjennomsnitt av underscore for daglig avføringsfrekvens >=4 av type 6/7 (veldig myk avføring/flytende avføring) som vist i BSFS over de 7 siste dagene av de 10 dagene før koloskopiforberedelse (kan være sammenhengende eller ikke) c. Tilstedeværelse av sårdannelser som er karakteristiske for CD, som bestemt av en koloskopi utført under screening, og som definert av SES-CD >6 (SES CD >=4 for isolert ileitis) Merk at deltakeren må bekreftes å oppfylle CDAI-skåren og PRO subscore krav før en koloskopi utføres

• Deltakerne må ha en dokumentert diagnose (endoskopisk med histologi) av CD i >=3 måneder før screening. Dokumentert diagnose er definert som:

  1. En biopsirapport der beskrivelsen av de histologiske funnene stemmer overens med CD-diagnosen OG
  2. En rapport som dokumenterer sykdomsvarigheten basert på tidligere koloskopi. Merk: Hvis en biopsirapport ikke er tilgjengelig i kildedokumentet på tidspunktet for screening, må det utføres en biopsi under screeningkoloskopien, og histologirapporten bør stemme overens med CD-diagnosen. Hvis histologibeskrivelsen ikke støtter CD-diagnosen på dette tidspunktet, bør ikke deltakeren randomiseres
• Deltakerne må være villige og i stand til å gjennomgå en koloskopi under screening etter at alle andre inklusjonskriterier er oppfylt
• Deltakerne må ha hatt en utilstrekkelig respons på, eller mistet respons på, eller hatt en intoleranse mot minst 1 konvensjonell behandling som sulfasalazin eller mesalamin (5-aminosalisylsyre [5-ASA]), glukokortikoider eller immundempende midler (azatioprin [AZA] , 6-merkaptopurin [6-MP] eller metotreksat [MTX]) eller antitumornekrosefaktor (anti-TNF). Deltakere som har hatt en utilstrekkelig respons på sulfasalazin eller mesalamin bør også ha mislyktes i minst 1 annen konvensjonell behandling som glukokortikoider
• Deltakere som mottar behandling(er) for CD er kvalifisert forutsatt at de har vært, og forventes å være, på en stabil dose i den angitte tidsperioden
• Deltakerne er menn eller ikke-gravide, ikke-ammende kvinner som, hvis de er seksuelt aktive, samtykker i å overholde prevensjonskravene i protokollen, eller kvinner som ikke kan fødes. Menn og kvinner med reproduksjonspotensial som er seksuelt aktive, må godta å bruke passende prevensjon (dvs. svært effektive metoder for kvinnelige og medisinsk passende metoder for mannlige studiedeltakere, i løpet av studien

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere med ubestemt kolitt, mikroskopisk kolitt, ikke-steroid antiinflammatorisk medikamentindusert kolitt, iskemisk kolitt, infeksiøs kolitt eller kliniske/histologiske funn som tyder på UC
• Deltakere med kolondysplasi eller neoplasi. (Deltakere med tidligere adenomatøse polypper vil være kvalifisert hvis polyppene er fullstendig fjernet)
• Deltakere med tidligere medisinsk historie eller tilstedeværelse av giftig megakolon
• Deltakere med tilstedeværelse av enterovesical (dvs. mellom tarm og urinblæren) eller enterovaginale fistler
• Deltakere med aktuell symptomatisk divertikulitt eller divertikulose
• Deltakere med klinisk signifikant obstruktiv tykktarmsstriktur, eller som har en historie med tarmkirurgi innen 6 måneder før screening, eller som sannsynligvis vil trenge kirurgi for CD i løpet av behandlingsperioden. Deltakere som har gjennomgått tidligere tykktarmsreseksjon eller ileokolektomi mer enn 6 måneder før screening må ha minst 25 cm tykktarm igjen
• Deltakere med tidligere medisinsk historie med flere tynntarmsreseksjoner som resulterer i klinisk signifikant korttarmsyndrom
• Deltakere som trenger total parenteral ernæring
• Deltakere med tidligere medisinsk historie med tarmkirurgi som resulterte i en eksisterende eller nåværende stomi. Deltakere som hadde en j-pouch er ekskludert da en j-pouch kan resultere i en stomi
• Deltakerne har hatt tidligere behandling med ontamalimab (tidligere PF-00547659; SHP647)
• Deltakere med kjent eller mistenkt intoleranse eller overfølsomhet overfor undersøkelsesproduktet(e), nært beslektede forbindelser eller noen av de angitte ingrediensene
• Deltakerne har mottatt enhver ikke-biologisk behandling med immunmodulerende egenskaper (annet enn AZA, 6-MP eller MTX) eller kontinuerlig antibiotika (>2 uker) for behandling av CD innen 30 dager før baseline (besøk 2)
• Deltakerne har mottatt anti-TNF-behandling innen 60 dager før baseline (besøk 2)
• Deltakerne har mottatt alle biologiske legemidler med immunmodulerende egenskaper (annet enn anti-TNF) innen 90 dager før baseline (besøk 2)
• Deltakere har noen gang mottatt anti-integrin/adhesjonsmolekylbehandling (f.eks. natalizumab, vedolizumab, efalizumab, etrolizumab eller et hvilket som helst annet anti-integrin/adhesjonsmolekyl som er undersøkt)
• Deltakerne har mottatt lymfocyttaferese eller selektiv monocytgranulocyttaferese innen 60 dager før baseline (besøk 2)
• Deltakerne har fått enteral ernæringsbehandling innen 30 dager før baseline (besøk 2)
• Deltakerne har fått parenterale eller rektale glukokortikoider eller rektal 5-ASA innen 14 dager før screeningkoloskopi
• Deltakerne har tatt >20 milligram per dag (mg/dag) av prednison, >9 mg/dag med budesonid, eller tilsvarende oral systemisk kortikosteroiddose innen 14 dager før baseline (besøk 2) eller har tatt >=40 mg/dag prednison eller tilsvarende oral systemisk kortikosteroiddose innen 6 uker før baseline (besøk 2)
• Deltakerne har deltatt i andre undersøkelsesstudier innen enten 30 dager eller 5 halveringstider av undersøkelsesproduktet brukt i studien (det som er lengst) før screening (besøk 1)
• Deltakerne har mottatt en levende (dempet) vaksine innen 30 dager før baseline-besøket (besøk 2)
• Deltakere med aktive enteriske infeksjoner (positiv avføringskultur og sensitivitet), Clostridium difficile-infeksjon eller pseudomembranøs kolitt (pasienter med C. difficile-infeksjon ved screening kan tillates omprøvet etter behandling), tegn på aktiv cytomegalovirusinfeksjon eller Listeria monocytogenes, kjente aktive invasive soppinfeksjoner slik som histoplasmose eller parasittiske infeksjoner, klinisk signifikant underliggende sykdom som kan disponere forsøkspersonene for infeksjoner, eller en historie med alvorlig infeksjon (som krever parenteral antibiotika og/eller sykehusinnleggelse) innen 4 uker før baseline-besøket (besøk 2)
• Deltakere med unormal røntgen av thorax eller andre avbildningsfunn ved screening (besøk 1), slik som tilstedeværelse av aktiv tuberkulose (TB), generelle infeksjoner, hjertesvikt eller malignitet (røntgen av thorax, computertomografi, etc. inntil 12 uker før studiestart [screening, besøk 1] kan brukes hvis tilgjengelig; dokumentasjon på den offisielle lesningen må finnes og tilgjengelig i kildedokumentasjonen)
• Deltakere med tegn på aktiv eller latent infeksjon med Mycobacterium tuberculosis (TB) eller deltakere med denne historien som ikke har fullført et generelt akseptert fullstendig behandlingsforløp før baseline (besøk 2) er ekskludert. Alle andre deltakere må ha enten Mantoux (renset proteinderivat) [PPD]) tuberkulin-hudtest eller interferon-gamma-frigjøringsanalyse (IGRA) utført

Deltakere som ikke har tidligere diagnostisert aktiv eller latent tuberkulose ekskluderes dersom de har en positiv Mantoux (PPD) tuberkulinhudtest (dvs. >= 5 millimeter [mm] indurasjon) eller en positiv IGRA (sistnevnte skal testes på stedets sted) lokalt laboratorium) under screening eller innen 12 uker før screening Hvis IGRA ikke kan utføres lokalt, kan et sentralt laboratorium brukes, med forhåndsavtale fra sponsor:

1. En IGRA anbefales sterkt for deltakere med en tidligere Bacillus Calmette-Guérin-vaksinasjon, men kan brukes for alle deltakere Dokumentasjon av IGRA-produktet som er brukt, og testresultatet må være i deltakerens kildedokumentasjon hvis utført lokalt. Akseptable IGRA-produkter inkluderer QuantiFERON-TB Gold Plus Test i rør
2. Hvis resultatene av IGRA er ubestemte, kan testen gjentas, og hvis et negativt resultat oppnås, kan registreringen fortsette. I deltakere uten historie med behandlet aktiv eller latent TB, vil en positiv test ved gjentakelse ekskludere deltakeren Deltakere med en historie av aktiv eller latent TB-infeksjon må følge instruksjonene for "Deltakere med en tidligere diagnose av aktiv eller latent TB er ekskludert med mindre begge følgende kriterier er oppfylt" i dette kriteriet

3. Deltakere med gjentatte ubestemte IGRA-resultater, uten tidligere TB-historie, kan registreres etter konsultasjon med en spesialist i lunge- eller infeksjonssykdommer som fastslår lav risiko for infeksjon (dvs. deltakeren vil være akseptabel for immunsuppressiv [f.eks. anti-TNF] behandling uten ytterligere tiltak) Denne konsultasjonen må inkluderes i kildedokumentasjonen. Resultater fra røntgen av thorax, tatt innen 12 uker før eller under screening (besøk 1) må ikke vise noen abnormiteter som tyder på aktiv TB-infeksjon, bestemt av en kvalifisert medisinsk spesialist

   • Deltakere med en eksisterende demyeliniserende lidelse som multippel sklerose eller nye anfall, uforklarlige sensoriske motoriske eller kognitive atferdsmessige, nevrologiske defekter eller betydelige abnormiteter notert under screening
   • Deltakere med uforklarlige symptomer som tyder på PML basert på målrettet nevrologisk vurdering i løpet av screeningsperioden
   • Deltakere med et transplantert organ. Hudtransplantasjoner for å behandle pyoderma gangrenosum er tillatt
   • Deltakere med en betydelig samtidig medisinsk tilstand på tidspunktet for screening (besøk 1) eller baseline (besøk 2), inkludert, men ikke begrenset til, følgende:

en. Enhver alvorlig sykdom/tilstand eller bevis på en ustabil klinisk tilstand (f.eks. nyre, lever, hematologisk, GI [unntatt sykdom som studeres], endokrin, kardiovaskulær, lunge, immunologisk [f.eks. Feltys syndrom] eller lokal aktiv infeksjon/infeksjonssykdom ) som etter etterforskerens vurdering vil øke risikoen for forsøkspersonen betydelig hvis han eller hun deltar i studien. Kreft eller historie med kreft eller lymfoproliferativ sykdom i løpet av de siste 5 årene (annet enn resekert kutant basalcellekarsinom, plateepitelkarsinom eller karsinom in situ i livmorhalsen som har blitt behandlet uten tegn på tilbakefall) c. Tilstedeværelse av akutt koronarsyndrom (f.eks. akutt hjerteinfarkt, ustabil angina pectoris) innen 24 uker før screening (besøk 1) d. Anamnese med betydelig cerebrovaskulær sykdom innen 24 uker før screening (besøk 1)

• Deltakere som har hatt betydelige traumer eller større operasjoner innen 4 uker før screeningen (besøk 1), eller med en hvilken som helst større elektiv operasjon som er planlagt å skje i løpet av studien.
• Deltaker med tegn på skrumplever med eller uten dekompensasjon (dvs. esophageal varices, hepatisk encefalopati, portal hypertensjon, ascites)
• Deltaker med primær skleroserende kolangitt
• Deltaker med bevis for positivt hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) eller hepatitt B-kjerneantistoff (HBcAb) Merk: Hvis en person tester negativt for HBsAg, men positiv for HBcAb, vil personen bli vurdert som kvalifisert hvis ingen tilstedeværelse av hepatitt B-virus (HBV) ) DNA er bekreftet av HBV DNA polymerase kjedereaksjon (PCR) reflekstesting utført i sentrallaboratoriet
• Deltaker med kronisk hepatitt C-virus (HCV) (positivt HCV-antistoff [HCVAb] og HCV-RNA) Merk: Deltaker som er HCVAb-positiv uten bevis for HCV-RNA kan anses som kvalifisert (spontan viral clearance eller tidligere behandlet og kurert [definert som ingen bevis) av HCV RNA minst 12 uker før baseline])

• Deltaker med noen av følgende abnormiteter i hematologi- og/eller serumkjemiprofiler under screening (besøk 1) Merk: Screeninglaboratorietester, hvis resultatene av etterforskeren anses å være forbigående og inkonsistente med forsøkspersonens kliniske tilstand, kan gjentas én gang i løpet av screeningsperioden for bekreftelsesresultater må vurderes for kvalifisering før screening koloskopi prosedyren

  1. Nivåer av alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) >=3,0 × øvre normalgrense (ULN)
  2. Totalt bilirubinnivå >=1,5 × ULN eller >2,0 × ULN hvis forsøkspersonen har en kjent dokumentert historie med Gilberts syndrom
  3. Hemoglobinnivå mindre enn eller lik (<=80) gram per liter(g/L) (8,0 g/desiliter[dL])
  4. Blodplateantall <=100× 10^9/L (100 000 celler/mm^3) eller >=1000 × 10^9/L (1 000 000 celler/mm^3)*
  5. Antall hvite blodlegemer <=3,5 × 10^9/L (3500 celler/mm^3)
  6. Absolutt nøytrofiltall <2 × 10^9/L (2000 celler/mm^3)
  7. Serumkreatininnivå >1,5 × ULN eller estimert glomerulær filtrasjonshastighet <30 milliliter per minutt (mL/min)/173 kvadratmeter (m^2) basert på den forkortede modifikasjonen av kostholdet i nyresykdomsstudieligningen Merk: hvis antall blodplater er <150 000 celler/mm3, bør en ytterligere evaluering utføres for å utelukke cirrhose, med mindre en annen etiologi allerede er identifisert
• Deltaker med kjent humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon basert på dokumentert historie med positiv serologisk test, eller positiv HIV-serologisk test ved screening, testet på stedets lokale laboratorium i samsvar med landets krav eller testet ved sentrallaboratoriet. Merk: En dokumentert negativ HIV test innen 6 måneder etter screening er akseptabelt og trenger ikke å gjentas
• Med kjent humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon basert på dokumentert historie med positiv serologisk test, eller positiv HIV-serologisk test ved screening, testet på stedets lokale laboratorium i henhold til landets krav eller testet ved sentrallaboratoriet.
• Deltakere som har, eller som har en historie med (innen 2 år før screening), alvorlig psykiatrisk sykdom, alkoholavhengighet eller rus-/narkotikamisbruk eller avhengighet av noe slag, inkludert misbruk av medisinsk marihuana (cannabis)

MERK: Inkluderings-/ekskluderingskriteriene ovenfor er IKKE uttømmende, og andre inkluderings-/ekskluderingskriterier som definert i protokollen kan gjelde.