Galinpepimut-S i kombinasjon med Pembrolizumab hos pasienter med utvalgte avanserte kreftformer

Inklusjonskriterier:

• Er villig og i stand til å forstå og gi signert informert samtykke til studien som oppfyller IRB-retningslinjene
• Mannlige eller kvinnelige pasienter >18 år på dagen for undertegning av informert samtykke
• Histologisk eller cytologisk bekreftede avanserte eller metastatiske solide svulster som har sykdomsprogresjon etter behandling med tilgjengelige terapier for metastatisk sykdom som er kjent for å gi klinisk fordel, eller er intolerante overfor behandling, eller nekter standardbehandling i sammenheng med den spesielle behandlingslinjen eller , spesifikt for AML, viser som deres beste respons etter 4 sykluser med HMA-terapi statusen "delvis respons" i henhold til European LeukemiaNet (ELN) kriterier og oppfyller de ytterligere spesifiserte kravene for kohorten av studien de vil melde seg inn i.
• Alle pasienter i de solide tumorarmene vil bli testet for WT1-ekspresjon via IHC i deres opprinnelige primærtumor ELLER nylig biopsi av metastatisk sykdom på tidspunktet for screening for studiestart. Spesifikt for AML vil pasienter bli testet for WT1-ekspresjon via IHC i sine leukemiske blaster enten i BM eller PB. Vurdering av WT1-ekspresjonspositivitet vil bli utført via sentral gjennomgang før studiestart.
• Pasienter kan ha mottatt et spesifikt maksimalt tillatt antall tidligere behandlingslinjer for metastatisk sykdom, som følger: CRC: 2 eller 3 linjer; OvC: 1 eller 2 linjer; SCLC: 1 linje; TNBC: 1 linje; og AML: 1 linje (allo-SCT-kvalifisert status ikke tillatt)
• For solide tumorarmer: pasienter må målbar sykdom basert på RECIST v1.1 som bestemt av det lokale studieteamet.

• For AML-armen er kvalifisering definert som:

  1. Tidligere frontlinje (1. linje) med HMA siden første AML-diagnose;
  2. Tidligere cytoreduktiv behandling med hydroksyurea eller leukaferese på tidspunktet for første diagnose, med påfølgende umiddelbar sømløs overgang til HMA-behandling
  3. Historie med tidlig induksjonssvikt etter innledende behandling med opptil 2 sykluser med standard kjemoterapi ("7+3" eller lignende regime), med påfølgende umiddelbar sømløs overgang til HMA-behandling så lenge pasientene har oppnådd PR som best observerbare respons etter 4 sykluser av HMA-terapi; HMA-terapi fortsetter gjennom hele prøveperioden.
• Oppløsning av toksisitetseffekt(er) fra siste tidligere kjemoterapi til grad 1 eller mindre (unntatt alopecia). Dersom pasienten fikk større operasjon eller strålebehandling på > 30 Gy, må de ha kommet seg over toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen.
• (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.
• For kvinner i fertil alder, avtale om å bruke adekvat prevensjon (abstinens, hysterektomi, bilateral ooforektomi, bilateral tubal ligering, oral prevensjon, spiral eller bruk av kondomer eller membraner)
• Mannlige pasienter i fertil alder må godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode, og starter med den første dosen av studieterapien i 4 måneder etter den siste studiebehandlingen.

• Ha tilstrekkelig organfunksjon som definert:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1500/µL
  • Blodplater ≥100 000/µL
  • Hemoglobin (Hb) ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/L (NB: Hb-kriteriet må oppfylles uten erytropoietinavhengighet og uten pakketransfusjon av røde blodlegemer innen de siste 2 ukene)
  • Kreatinin ≤1,5 ​​× øvre normalgrense (ULN) ELLER Målt eller beregnet kreatininclearance (GFR kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl) ≥30 mL/min for forsøkspersoner med kreatininnivåer >1,5 × institusjonell ULN
  • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN ELLER direkte bilirubin ≤ULN for forsøkspersoner med totale bilirubinnivåer >1,5 × ULN
  • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN ELLER ≤5 × ULN for forsøkspersoner med levermetastaser
  • Internasjonalt normalisert forhold (INR) ELLER protrombintid (PT) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, med mindre forsøkspersonene får antikoagulantbehandling så lenge PT eller aPTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia

Ytterligere inkluderingskriterier for utvalgte svulsttyper:

(i). Kolorectal kreft (tredje/fjerde linje)

• Histologisk eller cytologisk dokumentert adenokarsinom i tykktarm eller rektum på tidspunktet for første presentasjon.
• Metastatisk CRC med dokumentert sykdomsprogresjon (i henhold til standardkriterier) etter siste administrering av standardbehandlinger eller intoleranse mot standardterapier (og godkjente terapier må ha inkludert alle følgende fluoropyrimidin, oksaliplatin, irinotecan, bevacizumab, og, hvis villtype KRAS, cetuximab eller panitumumab). Tidligere bruk av og svikt etter regorafenib eller trifluridin/tipiracil er tillatt, men ikke påbudt.

(ii). OvC (andre/tredje linje)

• Histologisk diagnostisert kreft i eggstokkene, egglederne eller primær peritonealkreft på tidspunktet for første presentasjon.
• Pasienter vil enten ha fått tilbakefall eller være sykdomsresistente mot tidligere behandling. Intervallkirurgi er tillatt, men pasienter må ha objektive bevis for sykdom på computertomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRI), med samtidig CA-125 økning og/eller biopsi som viser OvC (kun for tilbakevendende sykdom).
• Pasienter bør ha mottatt platinaholdig kjemoterapi og blitt utpekt til å ha platina-refraktær eller -resistent sykdom. I tillegg skulle alle kvalifiserte forsøkspersoner enten ha mottatt (eller blitt tilbudt) bevacizumab-behandling, og de med BRCA-kimlinjemutasjoner (gBRCA mut) skulle ha blitt tilbudt terapi med poly-ADP-ribosepolymerase (PARP)-hemmere (olaparib, rucaparib eller niraparib).

(iii). SCLC (andre linje)

• Histologisk eller cytologisk bekreftet SCLC basert på biopsi av svulsten ved første presentasjon.
• Asymptomatiske eller behandlede hjernemetastaser er tillatt.
• Pasienter må ha målbar sykdom (ved CT eller MR) etter at de progredierte eller var resistente mot 1 tidligere systemisk behandling.

(iv). TNBC (andre linje)

• Histologisk påvist metastatisk brystkarsinom med trippel negativ reseptorstatus.
• TNBC-status er definert som østrogen- og progesteronreseptor negativ av IHC, og human epidermal vekstfaktorreseptor 2 [HER2] negativ av IHC OG HER2-genet ikke-amplifisert av fluorescens in situ hybridisering [FISH], i henhold til standardkriterier. Pasienter som er svakt positive for østrogen- eller progesteronreseptoren (dvs. < 5 %) er kvalifisert.
• Pasienter må ha målbar sykdom (ved CT eller MR) etter at de progredierte eller var resistente mot 1 tidligere systemisk behandling.

• Pasienter har gjennomgått andrelinjebehandling etter gjenværende eller tilbakevendende sykdom etter førstelinjebehandling. Sistnevnte kan ha inkludert:

  1. Neoadjuvant terapi hvis makroskopisk sykdom fortsatt var til stede etter operasjonen ELLER
  2. Adjuvant behandling, men kun hvis det makroskopiske tilbakefallet inntraff > 6 måneder fra starten av studiebehandlingen med pembrolizumab.

  (v). AML

• Patologisk eller morfologisk bekreftet de novo eller sekundær AML på tidspunktet for første diagnose.
• Oppnåelse av ikke noe bedre enn morfologisk PR, som opprinnelig definert av AML Working Group-kriteriene (Cheson et al, 2003), og også sitert i de nyere ELN-kriteriene (Döhner et al, 2010), mens de er på aktiv behandling med HMA.
• AML-pasienter er kun kvalifisert hvis de mottok førstelinjebehandling med HMA (decitabin eller azacytidin) i 4 sykluser og oppnådde kun PR ved slutten av syklus 4.
• AML-pasienter må forbli på HMA-behandling gjennom hele studien.

Ekskluderingskriterier:

• Tilstedeværelse av sykdom som er egnet for lokal eller regional terapi administrert med kurativ hensikt.

• Har tidligere mottatt systemisk anti-kreftbehandling inkludert undersøkelsesmidler innen 4 uker før behandling.

  • NB: Deltakerne må ha kommet seg etter alle AE på grunn av tidligere terapier til ≤grad 1 eller baseline. Deltakere med ≤Grade 2 nevropati kan være kvalifisert.
  • NB: Hvis forsøkspersonen gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før studiebehandlingen startet.
• Har mottatt tidligere strålebehandling innen 2 uker etter oppstart av studiebehandling. Forsøkspersonene må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt. En 1 ukes utvasking er tillatt for palliativ stråling (≤2 uker med strålebehandling) til ikke-CNS-sykdom.
• Har mottatt tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti PD L2 middel eller med et middel rettet mot en annen stimulerende eller ko-hemmende T-cellereseptor (f.eks. CTLA-4, OX 40, CD137 ) og ble avbrutt fra den behandlingen på grunn av en grad 3 eller høyere immunrelatert bivirkning (irAE).
• Forsøkspersonen deltar for tiden i en klinisk studie med et annet undersøkelsesmiddel og mottar studieterapi eller har deltatt i en undersøkelse av et undersøkelsesmiddel og mottatt studieterapi eller brukt et undersøkelsesapparat innen 4 uker etter første studiebehandling.
• Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaksine. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.
• Har tidligere gjennomgått allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon.
• Har en diagnose av immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Bruk av fysiologiske doser kortikosteroider kan godkjennes etter konsultasjon med sponsoren. Steroider tatt som korttidsbehandling (≤ 7 dager) for antiemesis er tillatt.

• Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller har krevd aktiv behandling i løpet av de siste 5 årene, selv om den er inaktiv eller usynlig.

  - NB: Spesifikt er AML-pasienter med tidligere myelodysplastiske syndromer eller myeloproliferative neoplasmer ikke ekskludert. Deltakere i en hvilken som helst av studiearmene (solide svulster eller AML) med basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ (f.eks. brystkarsinom, livmorhalskreft in situ) som har gjennomgått potensielt kurativ terapi, så vel som pasienter med prostatakreft behandlet klinisk med "vaktsom venting" er kvalifisert.

• Har kjente aktive CNS-metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Deltakere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er radiologisk stabile, dvs. uten tegn på progresjon i minst 4 uker ved gjentatt avbildning (merk at den gjentatte avbildningen bør utføres under studiescreening), klinisk stabil og uten krav om steroidbehandling i minst 14 dager før første dose av studiebehandlingen.
• Har alvorlig overfølsomhet (≥grad 3) overfor pembrolizumab og/eller noen av dets hjelpestoffer.
• Har kjent overfølsomhet overfor Montanide eller vaksineadjuvanser.
• Hadde en tidligere klinisk signifikant systemisk allergisk reaksjon mot Montanide, sargramostim (GM-CSF) eller filgrastim (G-CSF).
• Har en aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyrebark eller hypofysesvikt) anses ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt.
• Har en historie med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt.
• Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
• Personer med kjent humant immunsviktvirus (HIV) og/eller historie med hepatitt B- eller C-infeksjoner, eller kjent for å være positive for hepatitt B-antigen (HBsAg)/hepatitt B-virus (HBV) DNA eller hepatitt C-antistoff eller RNA er ekskludert. Aktiv hepatitt C er definert av et kjent positivt Hep C Ab-resultat og kjente kvantitative HCV RNA-resultater som er større enn de nedre deteksjonsgrensene for analysen.
• har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre pasientens deltakelse under hele studiens varighet, eller som ikke er i deltakerens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning. Dette inkluderer alle alvorlige, interkurrente, kroniske eller akutte sykdommer, slik som hjertesykdom (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV), leversykdom eller annen sykdom som etterforskeren anser som en uberettiget høy risiko for medikamentell behandling .
• Har en kjent psykiatrisk lidelse eller ruslidelse som vil forstyrre deltakerens evne til å samarbeide med kravene i studien.
• For kvinnelige forsøkspersoner: Forsøkspersonen er gravid eller ammer eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien, fra og med screeningbesøket til og med 30 dager etter siste dose av studiebehandlingen.
• Har hatt allogen vev/fast organtransplantasjon.
• Har mottatt transfusjon av blodprodukter (inkludert blodplater eller røde blodlegemer) eller administrering av kolonistimulerende faktorer (unntatt GM-CSF, men inkludert G-CSF eller rekombinant erytropoietin) innen 4 uker før første studiebehandling.

Ytterligere eksklusjonskriterier for utvalgte svulsttyper:

(Jeg). CRC: Ingen (ii). OvC: Ingen (iii). SCLC: Blandet SCLC (iv). TNBC: Ingen (v). AML:

1. Planlagt/forventet HSCT (autolog eller allogen, med en hvilken som helst grad av matchdonor); akutt promyelocytisk leukemi (APL; M3 eller andre morfologiske og molekylære varianter, inkludert); historie eller nåværende diagnose av CNS leukemi

2. Residivpasienter (andre linje).

   • NB: Pasienter som mottok kjemoterapi ("3 + 7" eller lignende kjemoterapiregime) i opptil 2 sykluser under innledende induksjonsterapi i førstelinjeinnstillingen og deretter umiddelbart sømløst byttet til HMA, er kvalifisert.