Galinpepimut-S en combinación con pembrolizumab en pacientes con cánceres avanzados seleccionados

Criterios de inclusión:

• Está dispuesto y es capaz de comprender y proporcionar un consentimiento informado firmado para el estudio que cumple con las pautas del IRB
• Pacientes masculinos o femeninos mayores de 18 años el día de la firma del consentimiento informado
• Tumores sólidos avanzados o metastásicos confirmados histológica o citológicamente que tienen progresión de la enfermedad después del tratamiento con terapias disponibles para la enfermedad metastásica que se sabe que confieren un beneficio clínico, o son intolerantes al tratamiento, o rechazan el tratamiento estándar en el contexto de la línea particular de tratamiento o , específicamente para AML, demostrar como su mejor respuesta después de 4 ciclos de terapia HMA el estado de "respuesta parcial" según los criterios de European LeukemiaNet (ELN) y cumplir con los requisitos adicionales especificados para la cohorte del estudio en el que se inscribirán.
• A todos los pacientes en los brazos de tumor sólido se les realizará una prueba de expresión de WT1 a través de IHC en su tumor primario inicial O biopsia reciente de enfermedad metastásica en el momento de la selección para ingresar al estudio. Específicamente para AML, los pacientes serán evaluados para la expresión de WT1 a través de IHC en sus blastos leucémicos, ya sea en BM o PB. La evaluación de la positividad de la expresión de WT1 se realizará a través de una revisión central antes del ingreso al estudio.
• Los pacientes pueden haber recibido un número máximo permitido específico de líneas previas de terapia para la enfermedad metastásica, de la siguiente manera: CRC: 2 o 3 líneas; OvC: 1 o 2 líneas; SCLC: 1 línea; TNBC: 1 línea; y AML: 1 línea (no se permite el estado elegible para allo-SCT)
• Para brazos de tumor sólido: los pacientes deben tener una enfermedad medible basada en RECIST v1.1 según lo determine el equipo de estudio local.

• Para el brazo AML, la elegibilidad se define como:

  1. Primera línea anterior (primera línea) con HMA desde el diagnóstico inicial de AML;
  2. Terapia citorreductora previa con hidroxiurea o leucaféresis en el momento del diagnóstico inicial, con una transición continua inmediata posterior a la terapia HMA
  3. Historial de fracaso temprano de la inducción después de la terapia inicial con hasta 2 ciclos de quimioterapia estándar ("7+3" o régimen similar), con una transición continua inmediata posterior a la terapia HMA, siempre que los pacientes hayan logrado la PR como su mejor respuesta observable después de 4 ciclos de la terapia HMA; La terapia HMA continúa durante todo el período de prueba.
• Resolución de los efectos de toxicidad de la quimioterapia previa más reciente a Grado 1 o menos (excepto alopecia). Si el paciente recibió cirugía mayor o radioterapia de > 30 Gy, debe haberse recuperado de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención.
• (ECOG) estado funcional de 0 o 1.
• Para mujeres en edad fértil, acuerdo para usar métodos anticonceptivos adecuados (abstinencia, histerectomía, ovariectomía bilateral, ligadura de trompas bilateral, anticoncepción oral, DIU o uso de condones o diafragmas)
• Los pacientes varones en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado, comenzando con la primera dosis de la terapia del estudio hasta 4 meses después del último tratamiento del estudio.

• Tener una función adecuada de los órganos como se define:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/µL
  • Plaquetas ≥100.000/µL
  • Hemoglobina (Hb) ≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/L (N.B.: se debe cumplir el criterio de Hb sin dependencia de eritropoyetina y sin transfusión de concentrado de glóbulos rojos en las últimas 2 semanas)
  • Creatinina ≤1,5 ​​× límite superior de la normalidad (LSN) O aclaramiento de creatinina medido o calculado (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl) ≥30 ml/min para sujetos con niveles de creatinina >1,5 × LSN institucional
  • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN O bilirrubina directa ≤ LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total >1,5 × LSN
  • AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN O ≤5 × ULN para sujetos con metástasis hepáticas
  • Índice normalizado internacional (INR) O tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, a menos que los sujetos estén recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

Criterios de inclusión adicionales para tipos de tumores seleccionados:

(i).Cáncer colorrectal (tercera/cuarta línea)

• Adenocarcinoma de colon o recto documentado histológica o citológicamente en el momento de la presentación inicial.
• CCR metastásico con progresión documentada de la enfermedad (según los criterios estándar) después de la última administración de terapias estándar o intolerancia a las terapias estándar (y las terapias aprobadas deben haber incluido todos los siguientes: fluoropirimidina, oxaliplatino, irinotecán, bevacizumab y, si KRAS de tipo salvaje, cetuximab o panitumumab). El uso previo y el fracaso después de regorafenib o trifluridina/tipiracilo está permitido pero no es obligatorio.

(ii). OvC (segunda/tercera línea)

• Cáncer de ovario, de trompas de Falopio o peritoneal primario diagnosticado histológicamente en el momento de la presentación inicial.
• Los pacientes habrán recaído o serán resistentes a la enfermedad a su terapia anterior. Se permite la cirugía de intervalo, pero los pacientes deben tener evidencia objetiva de la enfermedad en una tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN), con aumento concomitante de CA-125 y/o biopsia que muestre OvC (solo para enfermedad recurrente).
• Los pacientes deben haber recibido quimioterapia que contenga platino y haber sido designados como portadores de enfermedad refractaria o resistente al platino. Además, todos los sujetos elegibles deberían haber recibido (o se les debería haber ofrecido) terapia con bevacizumab, y aquellos con mutaciones de la línea germinal BRCA (gBRCA mut) deberían haber recibido terapia con inhibidores de la poli-ADP ribosa polimerasa (PARP) (olaparib, rucaparib o niraparib).

(iii). SCLC (segunda línea)

• SCLC confirmado histológica o citológicamente con base en la biopsia del tumor en la presentación inicial.
• Se permiten metástasis cerebrales asintomáticas o tratadas.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible (mediante tomografía computarizada o resonancia magnética) después de que progresaron o fueron resistentes a una terapia sistémica previa.

(iv). TNBC (segunda línea)

• Carcinoma de mama metastásico comprobado histológicamente con estado de receptor triple negativo.
• El estado de TNBC se define como receptor de estrógeno y progesterona negativo por IHC, y receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano [HER2] negativo por IHC Y gen HER2 no amplificado por hibridación fluorescente in situ [FISH], según los criterios estándar. Los pacientes que son débilmente positivos para el receptor de estrógeno o progesterona (es decir, < 5%) son elegibles.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible (mediante tomografía computarizada o resonancia magnética) después de que progresaron o fueron resistentes a una terapia sistémica anterior.

• Los pacientes han recibido terapia de segunda línea después de enfermedad residual o recurrente después de la terapia de primera línea. Este último puede haber incluido:

  1. Terapia neoadyuvante si la enfermedad macroscópica aún estaba presente después de la cirugía O
  2. Terapia adyuvante, pero solo si la recaída macroscópica ocurrió > 6 meses desde el inicio del tratamiento del estudio con pembrolizumab.

  (v). LMA

• LMA de novo o secundaria confirmada patológica o morfológicamente en el momento del diagnóstico inicial.
• Logro de PR no mejor que morfológica, según lo definido inicialmente por los criterios del Grupo de Trabajo AML (Cheson et al, 2003), y también citado en los criterios ELN más recientes (Döhner et al, 2010), mientras se encuentra en tratamiento activo con HMA.
• Los pacientes con AML son elegibles solo si recibieron terapia de primera línea con HMA (decitabina o azacitidina) durante 4 ciclos y lograron solo PR al final del ciclo 4.
• Los pacientes con AML deben permanecer en tratamiento con HMA durante todo el ensayo.

Criterio de exclusión:

• Presencia de enfermedad que es adecuada para terapia local o regional administrada con intención curativa.

• Ha recibido terapia anticancerosa sistémica previa, incluidos agentes en investigación, dentro de las 4 semanas anteriores al tratamiento.

  • N.B.: Los participantes deben haberse recuperado de todos los EA debidos a terapias previas hasta ≤Grado 1 o al inicio. Los participantes con neuropatía ≤Grado 2 pueden ser elegibles.
  • N.B.: Si el sujeto se sometió a una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de iniciar el tratamiento del estudio.
• Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los sujetos deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para enfermedades que no pertenecen al SNC.
• Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., CTLA-4, OX 40, CD137 ) y se interrumpió ese tratamiento debido a un evento adverso relacionado con el sistema inmunitario (irAE) de grado 3 o superior.
• El sujeto participa actualmente en un ensayo clínico con otro agente en investigación y está recibiendo terapia de estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió terapia de estudio o usó un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas posteriores al primer tratamiento de estudio.
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guérin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• Se ha sometido previamente a un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. El uso de dosis fisiológicas de corticosteroides puede aprobarse previa consulta con el Patrocinador. Los esteroides tomados como terapia a corto plazo (≤ 7 días) para la antiemesis están permitidos.

• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 5 años, incluso si actualmente está inactiva o no es aparente.

  - N.B.: En concreto, no se excluyen los pacientes con LMA con antecedentes de síndromes mielodisplásicos o neoplasias mieloproliferativas. Participantes en cualquiera de los brazos del estudio (tumores sólidos o AML) con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ (p. ej., carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino in situ) que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa, así como los pacientes con cáncer de próstata manejados clínicamente con "espera vigilante" son elegibles.

• Tiene metástasis activas conocidas del SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Tiene hipersensibilidad severa (≥Grado 3) a pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes.
• Tiene hipersensibilidad conocida a Montanide o adyuvantes de vacunas.
• Tuvo una reacción alérgica sistémica clínicamente significativa previa a Montanide, sargramostim (GM-CSF) o filgrastim (G-CSF).
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Se excluyen los sujetos con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) conocido y/o antecedentes de infecciones por hepatitis B o C, o que se sepa que son positivos para el ADN del antígeno de la hepatitis B (HBsAg)/virus de la hepatitis B (VHB) o el anticuerpo o el ARN de la hepatitis C. La hepatitis C activa se define por un resultado positivo conocido de anticuerpos contra la hepatitis C y resultados cuantitativos conocidos de ARN del VHC superiores a los límites inferiores de detección del ensayo.
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del paciente durante todo el estudio o no es lo mejor para el participante participar, a juicio del investigador tratante. Esto incluye cualquier enfermedad grave, intercurrente, crónica o aguda, como enfermedad cardíaca (clase III o IV de la New York Heart Association [NYHA]), enfermedad hepática u otra enfermedad considerada por el investigador como de alto riesgo injustificado para el tratamiento farmacológico en investigación. .
• Tiene un trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias conocido que podría interferir con la capacidad del participante para cooperar con los requisitos del estudio.
• Para sujetos femeninos: el sujeto está embarazada o amamantando o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 30 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.
• Ha recibido una transfusión de productos sanguíneos (incluidas plaquetas o glóbulos rojos) o la administración de factores estimulantes de colonias (excluyendo GM-CSF, pero incluyendo G-CSF o eritropoyetina recombinante) dentro de las 4 semanas anteriores al primer tratamiento del estudio.

Criterios de exclusión adicionales para tipos de tumores seleccionados:

(i). CRC: Ninguno (ii). OvC: Ninguno (iii). SCLC: SCLC mixto (iv). TNBC: Ninguno (v). LMA:

1. HSCT planificado/anticipado (autólogo o alogénico, con cualquier grado de donante compatible); leucemia promielocítica aguda (APL; M3 o cualquier variante morfológica y molecular, inclusive); antecedentes o diagnóstico actual de leucemia del SNC

2. Pacientes en recaída (segunda línea)

   • N.B.: Los pacientes que recibieron cualquier quimioterapia ("3 + 7" o un régimen de quimioterapia similar) durante un máximo de 2 ciclos durante la terapia de inducción inicial en el entorno de primera línea y que posteriormente cambiaron de inmediato a HMA sin problemas son elegibles.