Galinpepimut-S em combinação com pembrolizumabe em pacientes com câncer avançado selecionado

Critério de inclusão:

• Está disposto e capaz de entender e fornecer consentimento informado assinado para o estudo que atende às diretrizes do IRB
• Pacientes do sexo masculino ou feminino com mais de 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado
• Tumores sólidos avançados ou metastáticos confirmados histologicamente ou citologicamente que apresentam progressão da doença após o tratamento com terapias disponíveis para doença metastática que são conhecidos por conferir benefício clínico, ou são intolerantes ao tratamento, ou recusam o tratamento padrão no contexto da linha de tratamento específica ou , especificamente para AML, demonstram como sua melhor resposta após 4 ciclos de terapia HMA o status de "resposta parcial" de acordo com os critérios da European LeukemiaNet (ELN) e atendem aos requisitos adicionais especificados para a coorte do estudo em que serão inscritos.
• Todos os pacientes nos braços de tumor sólido serão testados para expressão de WT1 via IHC em seu tumor primário inicial OU biópsia recente de doença metastática no momento da triagem para entrada no estudo. Especificamente para AML, os pacientes serão testados para expressão de WT1 via IHC em seus blastos leucêmicos na BM ou PB. A avaliação da positividade da expressão WT1 será realizada por meio de revisão central antes da entrada no estudo.
• Os pacientes podem ter recebido um número máximo permitido específico de linhas anteriores de terapia para doença metastática, como segue: CRC: 2 ou 3 linhas; OvC: 1 ou 2 linhas; SCLC: 1 linha; TNBC: 1 linha; e AML: 1 linha (status de elegibilidade allo-SCT não permitido)
• Para braços de tumor sólido: os pacientes devem medir a doença com base no RECIST v1.1 conforme determinado pela equipe de estudo local.

• Para o braço AML, a elegibilidade é definida como:

  1. Linha de frente anterior (1ª linha) com HMAs desde o diagnóstico inicial de LMA;
  2. Terapia citorredutora anterior com hidroxiureia ou leucaférese no momento do diagnóstico inicial, com subsequente transição imediata e contínua para terapia com HMA
  3. História de falha precoce da indução após a terapia inicial com até 2 ciclos de quimioterapia padrão ("7+3" ou regime similar), com subsequente transição imediata e contínua para a terapia HMA, desde que os pacientes tenham alcançado PR como sua melhor resposta observável após 4 ciclos de terapia HMA; A terapia com HMA continua durante todo o período experimental.
• Resolução do(s) efeito(s) de toxicidade da quimioterapia anterior mais recente para Grau 1 ou inferior (exceto alopecia). Se o paciente recebeu cirurgia de grande porte ou radioterapia > 30 Gy, ele deve ter se recuperado da toxicidade e/ou complicações da intervenção.
• (ECOG) status de desempenho de 0 ou 1.
• Para mulheres com potencial para engravidar, concordância em usar controle de natalidade adequado (abstinência, histerectomia, ooforectomia bilateral, laqueadura bilateral, contracepção oral, DIU ou uso de preservativos ou diafragmas)
• Pacientes do sexo masculino com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo adequado, começando com a primeira dose da terapia do estudo até 4 meses após o último tratamento do estudo.

• Ter função de órgão adequada, conforme definido:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500/µL
  • Plaquetas ≥100.000/µL
  • Hemoglobina (Hb) ≥9,0 g/dL ou ≥5,6 mmol/L (N.B.: critério de Hb deve ser atendido sem dependência de eritropoetina e sem transfusão de concentrado de hemácias nas últimas 2 semanas)
  • Creatinina ≤1,5 ​​× limite superior do normal (LSN) OU depuração de creatinina medida ou calculada (TFG também pode ser usada no lugar de creatinina ou CrCl) ≥30 mL/min para indivíduos com níveis de creatinina >1,5 × LSN institucional
  • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total >1,5 × LSN
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 × LSN OU ≤5 × LSN para indivíduos com metástases hepáticas
  • Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, a menos que os indivíduos estejam recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT estejam dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes

Critérios de inclusão adicionais para tipos de tumor selecionados:

(i). Câncer Colorretal (terceira/quarta linha)

• Adenocarcinoma de cólon ou reto documentado histológica ou citologicamente no momento da apresentação inicial.
• CRC metastático com progressão documentada da doença (de acordo com os critérios padrão) após a última administração de terapias padrão ou intolerância a terapias padrão (e as terapias aprovadas devem incluir todos os seguintes: fluoropirimidina, oxaliplatina, irinotecano, bevacizumabe e, se KRAS de tipo selvagem, cetuximabe ou panitumumabe). O uso prévio e a falha após regorafenibe ou trifluridina/tipiracil são permitidos, mas não obrigatórios.

(ii). OvC (segunda/terceira linha)

• Câncer de ovário, trompa de falópio ou câncer peritoneal primário diagnosticado histologicamente no momento da apresentação inicial.
• Os pacientes terão uma recaída ou serão resistentes à doença à terapia anterior. A cirurgia de intervalo é permitida, mas os pacientes devem ter evidência objetiva da doença na tomografia computadorizada (TC) ou na ressonância magnética (RM), com aumento concomitante de CA-125 e/ou biópsia mostrando OvC (somente para doença recorrente).
• Os pacientes devem ter recebido quimioterapia contendo platina e foram designados como portadores de doença refratária ou resistente à platina. Além disso, todos os indivíduos elegíveis devem ter recebido (ou sido oferecido) terapia com bevacizumabe, e aqueles com mutações germinativas BRCA (gBRCA mut) devem ter recebido terapia com inibidores da poli-ADP ribose polimerase (PARP) (olaparibe, rucaparibe ou niraparibe).

(iii). SCLC (segunda linha)

• SCLC confirmado histologicamente ou citologicamente com base na biópsia do tumor na apresentação inicial.
• Metástases cerebrais assintomáticas ou tratadas são permitidas.
• Os pacientes devem ter doença mensurável (por TC ou RM) após terem progredido ou serem resistentes a 1 terapia sistêmica anterior.

(4). TNBC (segunda linha)

• Carcinoma de mama metastático comprovado histologicamente com status de receptor triplo negativo.
• O status TNBC é definido como receptor de estrogênio e progesterona negativo por IHC, e receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 [HER2] negativo por IHC E gene HER2 não amplificado por hibridização in situ fluorescente [FISH], por critérios padrão. Pacientes que são fracamente positivos para o receptor de estrogênio ou progesterona (ou seja, < 5%) são elegíveis.
• Os pacientes devem ter doença mensurável (por TC ou RM) após terem progredido ou serem resistentes a 1 terapia sistêmica anterior.

• Os pacientes foram submetidos à terapia de segunda linha após doença residual ou recorrente após a terapia de primeira linha. Este último pode ter incluído:

  1. Terapia neoadjuvante se a doença macroscópica ainda estiver presente após a cirurgia OU
  2. Terapia adjuvante, mas somente se a recaída macroscópica ocorreu > 6 meses desde o início do tratamento do estudo com pembrolizumabe.

  (v). AML

• Patológica ou morfologicamente confirmada de novo ou LMA secundária no momento do diagnóstico inicial.
• Obtenção de PR morfológica não melhor, conforme definido inicialmente pelos critérios do AML Working Group (Cheson et al, 2003), e também citado nos critérios ELN mais recentes (Döhner et al, 2010), durante o tratamento ativo com HMAs.
• Os pacientes com LMA são elegíveis apenas se receberam terapia de primeira linha com HMAs (decitabina ou azacitidina) por 4 ciclos e alcançaram apenas PR no final do ciclo 4.
• Os pacientes com LMA devem permanecer em terapia com HMA durante todo o estudo.

Critério de exclusão:

• Presença de doença adequada para terapia local ou regional administrada com intenção curativa.

• Recebeu terapia anticancerígena sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação, nas 4 semanas anteriores ao tratamento.

  • N.B.: Os participantes devem ter se recuperado de todos os EAs devido a terapias anteriores para ≤ Grau 1 ou linha de base. Os participantes com neuropatia ≤Grau 2 podem ser elegíveis.
  • N.B.: Se o sujeito foi submetido a uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo.
• Recebeu radioterapia prévia dentro de 2 semanas após o início do tratamento do estudo. Os indivíduos devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para doenças não relacionadas ao SNC.
• Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti PD L2 ou com um agente direcionado a outro receptor de células T estimulador ou co-inibitório (por exemplo, CTLA-4, OX 40, CD137 ) e foi descontinuado desse tratamento devido a um evento adverso relacionado ao sistema imunológico de Grau 3 ou superior (irAE).
• O sujeito atualmente participa de um ensaio clínico com outro agente experimental e está recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após o primeiro tratamento do estudo.
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
• Foi submetido a transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas.
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. O uso de doses fisiológicas de corticosteroides pode ser aprovado após consulta ao Patrocinador. Esteroides tomados como terapia de curto prazo (≤ 7 dias) para antiemese são permitidos.

• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo nos últimos 5 anos, mesmo se atualmente inativa ou inaparente.

  - N.B.: Especificamente, pacientes com LMA com história prévia de síndromes mielodisplásicas ou neoplasias mieloproliferativas não são excluídos. Participantes em qualquer um dos braços do estudo (tumores sólidos ou LMA) com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ (por exemplo, carcinoma de mama, câncer cervical in situ) que foram submetidos a terapia potencialmente curativa, bem como pacientes com câncer de próstata tratados clinicamente com "espera vigilante" são elegíveis.

• Tem metástases ativas conhecidas no SNC e/ou meningite carcinomatosa. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagem (observe que a repetição de imagem deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estável e sem necessidade de tratamento com esteroides por pelo menos 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Apresenta hipersensibilidade grave (≥Grau 3) ao pembrolizumabe e/ou a qualquer um de seus excipientes.
• Tem hipersensibilidade conhecida a Montanide ou adjuvantes de vacinas.
• Teve uma reação alérgica sistêmica clinicamente significativa anterior a Montanide, sargramostim (GM-CSF) ou filgrastim (G-CSF).
• Tem uma doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.
• Tem um histórico de pneumonia (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual.
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• Indivíduos com vírus da imunodeficiência humana (HIV) conhecido e/ou histórico de infecções por Hepatite B ou C, ou positivos para o antígeno da Hepatite B (HBsAg)/ DNA do vírus da Hepatite B (HBV) ou Anticorpo ou RNA da Hepatite C são excluídos. A hepatite C ativa é definida por um resultado positivo conhecido de Hep C Ab e resultados quantitativos conhecidos de HCV RNA superiores aos limites inferiores de detecção do ensaio.
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do paciente durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do participante participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento. Isso inclui qualquer doença grave, intercorrente, crônica ou aguda, como doença cardíaca (New York Heart Association [NYHA] classe III ou IV), doença hepática ou outra doença considerada pelo investigador como um alto risco injustificado para tratamento medicamentoso em investigação .
• Tem um distúrbio psiquiátrico conhecido ou de abuso de substâncias que interferiria na capacidade do participante de cooperar com os requisitos do estudo.
• Para indivíduos do sexo feminino: o indivíduo está grávida ou amamentando ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 30 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.
• Recebeu transfusão de produtos sanguíneos (incluindo plaquetas ou glóbulos vermelhos) ou administração de fatores estimuladores de colônias (excluindo GM-CSF, mas incluindo G-CSF ou eritropoietina recombinante) dentro de 4 semanas antes do primeiro tratamento do estudo.

Critérios de Exclusão Adicionais para Tipos de Tumores Selecionados:

(eu). CRC: Nenhum (ii). OvC: Nenhum (iii). SCLC: SCLC mista (iv). TNBC: Nenhum (v). AML:

1. TCTH planejado/antecipado (autólogo ou alogênico, com qualquer grau de doador compatível); leucemia promielocítica aguda (APL; M3 ou quaisquer variantes morfológicas e moleculares, inclusive); história ou diagnóstico atual de leucemia do SNC

2. Pacientes com recaída (segunda linha)

   • N.B.: Os pacientes que receberam qualquer quimioterapia ("3 + 7" ou regime de quimioterapia semelhante) por até 2 ciclos durante a terapia de indução inicial no cenário de primeira linha e subsequentemente imediatamente trocados sem problemas para HMAs são elegíveis.