Galinpepimut-S w skojarzeniu z pembrolizumabem u pacjentów z wybranymi zaawansowanymi nowotworami

Kryteria przyjęcia:

• Jest chętny i zdolny do zrozumienia i wyrażenia świadomej zgody na badanie, które spełnia wytyczne IRB
• Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej >18 lat w dniu podpisania świadomej zgody
• Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie zaawansowane lub przerzutowe guzy lite, u których wystąpiła progresja choroby po leczeniu dostępnymi terapiami choroby przerzutowej, o których wiadomo, że przynoszą korzyści kliniczne lub nie tolerują leczenia lub odmawiają standardowego leczenia w kontekście określonej linii leczenia lub , szczególnie w przypadku AML, wykażą jako najlepszą odpowiedź po 4 cyklach terapii HMA status „odpowiedzi częściowej” według kryteriów European LeukemiaNet (ELN) i spełnią dodatkowe określone wymagania dotyczące kohorty badania, do którego zostaną włączeni.
• Wszyscy pacjenci w ramionach z guzem litym zostaną przebadani pod kątem ekspresji WT1 za pomocą IHC w pierwotnym guzie pierwotnym LUB niedawnej biopsji choroby przerzutowej w czasie badania przesiewowego przed włączeniem do badania. Specjalnie dla AML, pacjenci będą testowani pod kątem ekspresji WT1 poprzez IHC w ich blastach białaczkowych w BM lub PB. Ocena pozytywnego wyniku ekspresji WT1 zostanie przeprowadzona za pośrednictwem centralnego przeglądu przed włączeniem do badania.
• Pacjenci mogli otrzymać określoną maksymalną dopuszczalną liczbę wcześniejszych linii leczenia choroby przerzutowej, jak następuje: CRC: 2 lub 3 linie; OvC: 1 lub 2 linie; SCLC: 1 linia; TNBC: 1 linia; i AML: 1 linia (status kwalifikujący się do allo-SCT nie jest dozwolony)
• W przypadku ramion z guzami litymi: pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę na podstawie RECIST v1.1, zgodnie z ustaleniami lokalnego zespołu badawczego.

• W przypadku grupy AML kwalifikowalność jest zdefiniowana jako:

  1. Wcześniejsza linia frontu (pierwsza linia) z HMA od początkowej diagnozy AML;
  2. Wcześniejsza terapia cytoredukcyjna z użyciem hydroksymocznika lub leukaferezy w momencie wstępnej diagnozy, z późniejszym natychmiastowym bezproblemowym przejściem na terapię HMA
  3. Wczesna niepowodzenie indukcji w wywiadzie po początkowej terapii obejmującej do 2 cykli standardowej chemioterapii („7+3” lub podobny schemat), z późniejszym natychmiastowym bezproblemowym przejściem na terapię HMA, o ile pacjenci osiągnęli PR jako najlepszą obserwowalną odpowiedź po 4 cyklach terapii HMA; Terapia HMA trwa przez cały okres próbny.
• Ustąpienie skutków toksyczności od ostatniej wcześniejszej chemioterapii do stopnia 1. lub niższego (z wyjątkiem łysienia). Jeśli pacjent przeszedł poważną operację lub radioterapię > 30 Gy, musiał ustąpić po toksyczności i/lub powikłaniach związanych z interwencją.
• (ECOG) stan wydajności 0 lub 1.
• W przypadku kobiet w wieku rozrodczym zgoda na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (abstynencja, histerektomia, obustronne wycięcie jajników, obustronne podwiązanie jajowodów, doustna antykoncepcja, wkładka wewnątrzmaciczna lub stosowanie prezerwatyw lub diafragm)
• Pacjenci płci męskiej w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, począwszy od pierwszej dawki badanego leku, przez 4 miesiące po ostatnim podaniu badanego leku.

• Mieć odpowiednią funkcję narządów zgodnie z definicją:

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1500/µl
  • Płytki krwi ≥100 000/µl
  • Hemoglobina (Hb) ≥9,0 g/dl lub ≥5,6 mmol/l (Uwaga: kryterium Hb musi być spełnione bez uzależnienia od erytropoetyny i bez transfuzji koncentratu krwinek czerwonych w ciągu ostatnich 2 tygodni)
  • Kreatynina ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN) LUB Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (GFR można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl) ≥30 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny >1,5 × ULN w placówce
  • Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× GGN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN u pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej >1,5 × GGN
  • AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) ≤2,5 × GGN LUB ≤5 × GGN u osób z przerzutami do wątroby
  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​× GGN, chyba że pacjenci otrzymują leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych

Dodatkowe kryteria włączenia dla wybranych typów nowotworów:

(i). Rak jelita grubego (trzecia/czwarta linia)

• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie gruczolakorak okrężnicy lub odbytnicy w momencie pierwszego wystąpienia.
• RJG z przerzutami z udokumentowaną progresją choroby (zgodnie ze standardowymi kryteriami) po ostatnim podaniu standardowych terapii lub nietolerancja standardowych terapii (a zatwierdzone terapie musiały obejmować wszystkie następujące fluoropirymidynę, oksaliplatynę, irinotekan, bewacyzumab oraz, jeśli KRAS typu dzikiego, cetuksymab lub panitumumab). Wcześniejsze zastosowanie i niepowodzenie po regorafenibie lub triflurydynie/typiracylu jest dozwolone, ale nie jest wymagane.

(ii). OvC (druga/trzecia linia)

• Histologicznie rozpoznany rak jajnika, jajowodu lub pierwotny rak otrzewnej w czasie pierwszej prezentacji.
• Pacjenci będą mieli nawrót choroby lub będą oporni na wcześniejszą terapię. Dozwolona jest interwencja chirurgiczna, ale pacjenci muszą mieć obiektywne dowody choroby w tomografii komputerowej (CT) lub obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI), z towarzyszącym wzrostem CA-125 i/lub biopsją wykazującą OvC (tylko w przypadku nawrotu choroby).
• Pacjenci powinni otrzymać chemioterapię zawierającą platynę i zostać uznani za nosicieli choroby opornej lub opornej na platynę. Ponadto wszyscy kwalifikujący się pacjenci powinni otrzymać (lub zaproponować) terapię bewacyzumabem, a osobom z mutacjami zarodkowymi BRCA (gBRCA mut) należy zaproponować terapię inhibitorami polimerazy rybozy poli-ADP (PARP) (olaparib, rucaparib lub niraparib).

(iii). SCLC (druga linia)

• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie SCLC na podstawie biopsji guza przy wstępnej prezentacji.
• Dopuszczalne są bezobjawowe lub leczone przerzuty do mózgu.
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę (za pomocą CT lub MRI) po progresji lub byli oporni na 1 wcześniejszą terapię ogólnoustrojową.

(iv). TNBC (druga linia)

• Histologicznie potwierdzony przerzutowy rak piersi z potrójnie ujemnym statusem receptora.
• Status TNBC definiuje się jako brak receptorów estrogenu i progesteronu w badaniu IHC oraz brak receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 [HER2] w badaniu IHC ORAZ gen HER2 niezamplifikowany metodą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ [FISH], zgodnie ze standardowymi kryteriami. Kwalifikują się pacjenci ze słabo dodatnim wynikiem badania receptora estrogenowego lub progesteronowego (tj. <5%).
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę (za pomocą CT lub MRI) po progresji lub byli oporni na 1 wcześniejszą terapię ogólnoustrojową.

• Pacjenci zostali poddani terapii drugiego rzutu po resztkowej lub nawrotowej chorobie po leczeniu pierwszego rzutu. Te ostatnie mogły obejmować:

  1. Terapia neoadiuwantowa, jeśli choroba makroskopowa była nadal obecna po operacji LUB
  2. Terapia adjuwantowa, ale tylko wtedy, gdy nawrót makroskopowy wystąpił > 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia pembrolizumabem w ramach badania.

  (v). AML

• Patologicznie lub morfologicznie potwierdzona de novo lub wtórna AML w momencie wstępnego rozpoznania.
• Osiągnięcie nie lepszego niż morfologiczny PR, zgodnie z kryteriami Grupy Roboczej AML (Cheson i in., 2003), a także cytowanymi w nowszych kryteriach ELN (Döhner i in., 2010), podczas aktywnego leczenia HMA.
• Pacjenci z AML kwalifikują się tylko wtedy, gdy otrzymywali leczenie pierwszego rzutu HMA (decytabiną lub azacytydyną) przez 4 cykle i osiągnęli tylko PR na koniec cyklu 4.
• Pacjenci z AML muszą pozostać na terapii HMA przez cały czas trwania badania.

Kryteria wyłączenia:

• Obecność choroby, która nadaje się do terapii miejscowej lub regionalnej z zamiarem wyleczenia.

• Otrzymał wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym leki badane, w ciągu 4 tygodni przed leczeniem.

  • N.B.: Uczestnicy muszą ustąpić ze wszystkich zdarzeń niepożądanych spowodowanych wcześniejszymi terapiami do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego. Uczestnicy z neuropatią stopnia ≤2 mogą się kwalifikować.
  • N.B.: Jeśli pacjent przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Osoby badane musiały wyleczyć się ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagały kortykosteroidów i nie miały popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (≤2 tygodnie radioterapii) w chorobach innych niż ośrodkowy układ nerwowy.
• Był wcześniej leczony środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD L2 lub środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor limfocytów T (np. CTLA-4, OX 40, CD137 ) i został przerwany z tego leczenia z powodu zdarzenia niepożądanego pochodzenia immunologicznego stopnia 3. lub wyższego (irAE).
• Uczestnik obecnie uczestniczy w badaniu klinicznym z innym badanym środkiem i otrzymuje badaną terapię lub uczestniczył w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub używał badanego urządzenia w ciągu 4 tygodni od pierwszego badanego leku.
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec (ospę wietrzną), żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
• Przeszedł wcześniej allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych.
• Ma zdiagnozowany niedobór odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii steroidowej (w dawce przekraczającej 10 mg na dobę równoważnej prednizonowi) lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Stosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów może być zatwierdzone po konsultacji ze Sponsorem. Dopuszczalne jest stosowanie sterydów w krótkotrwałej (≤ 7 dni) terapii przeciwwymiotnej.

• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 5 lat, nawet jeśli obecnie jest nieaktywny lub niewidoczny.

  - N.B.: W szczególności nie wyklucza się pacjentów z AML z zespołami mielodysplastycznymi lub nowotworami mieloproliferacyjnymi w wywiadzie. Uczestnicy którejkolwiek z grup badania (guzy lite lub AML) z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ (np. rak piersi, rak szyjki macicy in situ), którzy przeszli terapię potencjalnie leczniczą, kwalifikują się również pacjenci z rakiem prostaty leczeni klinicznie z „uważnym oczekiwaniem”.

• Ma znane czynne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą wziąć udział pod warunkiem, że są stabilni radiologicznie, tj. bez dowodów progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtórnym obrazowaniu (należy pamiętać, że powtórne obrazowanie należy wykonać podczas badań przesiewowych), stabilni klinicznie i nie wymagają leczenia sterydami przez co najmniej 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Ma ciężką nadwrażliwość (stopnia ≥ 3) na pembrolizumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Znana nadwrażliwość na Montanide lub adiuwanty szczepionkowe.
• Miał wcześniej znaczącą klinicznie ogólnoustrojową reakcję alergiczną na Montanide, sargramostim (GM-CSF) lub filgrastim (G-CSF).
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
• Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub ma obecne zapalenie płuc.
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
• Wykluczeni są pacjenci z rozpoznanym ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) i/lub zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C w wywiadzie lub z dodatnim wynikiem badania DNA antygenu zapalenia wątroby typu B (HBsAg)/wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) lub przeciwciała lub RNA wirusa zapalenia wątroby typu C. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C jest definiowane przez znany pozytywny wynik Hep C Ab i znane ilościowe wyniki HCV RNA przekraczające dolne granice wykrywalności testu.
• Ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział pacjenta w badaniu przez cały czas trwania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie. Obejmuje to każdą poważną, współistniejącą, przewlekłą lub ostrą chorobę, taką jak choroba serca (klasa III lub IV według New York Heart Association [NYHA]), choroba wątroby lub inna choroba uznana przez badacza za nieuzasadnione wysokie ryzyko leczenia badanego leku .
• Ma znane zaburzenie psychiczne lub nadużywanie substancji, które zakłócałoby zdolność uczestnika do współpracy z wymogami badania.
• Dla kobiet: pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Przeszedł allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego.
• Otrzymał transfuzję produktów krwiopochodnych (w tym płytek krwi lub krwinek czerwonych) lub podano czynniki stymulujące tworzenie kolonii (z wyłączeniem GM-CSF, ale w tym G-CSF lub rekombinowaną erytropoetynę) w ciągu 4 tygodni przed pierwszym badanym leczeniem.

Dodatkowe kryteria wykluczenia dla wybranych typów nowotworów:

(I). CRC: Brak (ii). OvC: Brak (iii). SCLC: Mieszany SCLC (iv). TNBC: Brak (v). AML:

1. Planowany/oczekiwany HSCT (autologiczny lub allogeniczny, z dowolnym stopniem dopasowania dawcy); ostra białaczka promielocytowa (APL; M3 lub dowolne warianty morfologiczne i molekularne włącznie); historia lub aktualne rozpoznanie białaczki OUN

2. Pacjenci z nawrotem choroby (druga linia).

   • Uwaga: Kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali jakąkolwiek chemioterapię („3 + 7” lub podobny schemat chemioterapii) przez maksymalnie 2 cykle podczas wstępnej terapii indukcyjnej w ramach leczenia pierwszego rzutu, a następnie bezproblemowo przeszli na HMA.