Galinpepimut-S in Kombination mit Pembrolizumab bei Patienten mit ausgewählten fortgeschrittenen Krebsarten

Einschlusskriterien:

• Ist bereit und in der Lage, die Studie, die die IRB-Richtlinien erfüllt, zu verstehen und eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben
• Männliche oder weibliche Patienten > 18 Jahre am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
• Histologisch oder zytologisch bestätigte fortgeschrittene oder metastasierte solide Tumore, die nach Behandlung mit verfügbaren Therapien für metastasierte Erkrankungen, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen bringen, eine Krankheitsprogression aufweisen, oder die eine Behandlung nicht vertragen oder eine Standardbehandlung im Zusammenhang mit der jeweiligen Behandlungslinie verweigern oder , speziell für AML, zeigen als bestes Ansprechen nach 4 Zyklen HMA-Therapie den Status „teilweises Ansprechen“ gemäß den Kriterien des European LeukemiaNet (ELN) und erfüllen die zusätzlichen festgelegten Anforderungen für die Kohorte der Studie, in die sie aufgenommen werden.
• Alle Patienten in den Armen mit soliden Tumoren werden zum Zeitpunkt des Screenings für den Studieneintritt auf WT1-Expression über IHC in ihrem ursprünglichen Primärtumor ODER einer kürzlich durchgeführten Biopsie einer metastasierten Erkrankung getestet. Speziell für AML werden Patienten auf WT1-Expression über IHC in ihren leukämischen Blasten entweder im BM oder PB getestet. Die Bewertung der Positivität der WT1-Expression wird vor Studieneintritt über eine zentrale Überprüfung durchgeführt.
• Die Patienten haben möglicherweise eine bestimmte maximal zulässige Anzahl von vorherigen Therapielinien für metastasierende Erkrankungen wie folgt erhalten: CRC: 2 oder 3 Linien; OvC: 1 oder 2 Zeilen; SCLC: 1 Zeile; TNBC: 1 Leitung; und AML: 1 Zeile (allo-SCT-fähiger Status nicht erlaubt)
• Für Arme mit soliden Tumoren: Die Patienten müssen eine messbare Krankheit basierend auf RECIST v1.1 haben, wie vom lokalen Studienteam bestimmt.

• Für den AML-Arm ist die Berechtigung wie folgt definiert:

  1. Vorherige Frontline (1. Linie) mit HMAs seit der ersten AML-Diagnose;
  2. Vorherige zytoreduktive Therapie mit Hydroxyharnstoff oder Leukapherese zum Zeitpunkt der Erstdiagnose, mit anschließendem sofortigen nahtlosen Übergang zur HMA-Therapie
  3. Anamnestisches frühes Induktionsversagen nach Initialtherapie mit bis zu 2 Zyklen Standard-Chemotherapie („7+3“ oder ähnliches Regime), mit anschließendem sofortigen nahtlosen Übergang zur HMA-Therapie, solange die Patienten nach 4 Zyklen PR als bestes beobachtbares Ansprechen erreicht haben der HMA-Therapie; Die HMA-Therapie wird während des gesamten Versuchszeitraums fortgesetzt.
• Abklingen der Toxizitätswirkung(en) der letzten vorangegangenen Chemotherapie auf Grad 1 oder weniger (außer Alopezie). Wenn der Patient eine größere Operation oder Strahlentherapie von > 30 Gy erhalten hat, muss er sich von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
• (ECOG) Leistungsstatus von 0 oder 1.
• Für Frauen im gebärfähigen Alter Zustimmung zur Anwendung einer angemessenen Empfängnisverhütung (Abstinenz, Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie, bilaterale Tubenligatur, orale Kontrazeption, Spirale oder Verwendung von Kondomen oder Diaphragmen)
• Männliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 4 Monate nach der letzten Studienbehandlung.

• Eine angemessene Organfunktion wie definiert haben:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1500/µL
  • Blutplättchen ≥100.000/µl
  • Hämoglobin (Hb) ≥9,0 g/dL oder ≥5,6 mmol/L (Achtung: Hb-Kriterium muss ohne Erythropoietin-Abhängigkeit und ohne Erythrozytentransfusion innerhalb der letzten 2 Wochen erfüllt sein)
  • Kreatinin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) ≥ 30 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegeln > 1,5 × institutioneller ULN
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Probanden mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 × ULN
  • AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN ODER ≤ 5 × ULN für Patienten mit Lebermetastasen
  • International Normalized Ratio (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, die Probanden erhalten eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegen

Zusätzliche Einschlusskriterien für ausgewählte Tumorarten:

(i).Darmkrebs (dritte/vierte Linie)

• Histologisch oder zytologisch dokumentiertes Adenokarzinom des Kolons oder Rektums zum Zeitpunkt der Erstvorstellung.
• Metastasiertes CRC mit dokumentierter Krankheitsprogression (gemäß Standardkriterien) nach der letzten Verabreichung von Standardtherapien oder Unverträglichkeit gegenüber Standardtherapien (und zugelassene Therapien müssen alle folgenden enthalten haben: Fluoropyrimidin, Oxaliplatin, Irinotecan, Bevacizumab und, falls KRAS-Wildtyp, Cetuximab oder Panitumumab). Die vorherige Anwendung von und Versagen nach Regorafenib oder Trifluridin/Tipiracil ist erlaubt, aber nicht vorgeschrieben.

(ii). OvC (zweite/dritte Zeile)

• Histologisch diagnostizierter Eierstock-, Eileiter- oder primärer Peritonealkrebs zum Zeitpunkt der Erstvorstellung.
• Die Patienten haben entweder einen Rückfall oder sind gegenüber ihrer vorherigen Therapie krankheitsresistent. Intervalloperationen sind erlaubt, aber die Patienten müssen einen objektiven Krankheitsnachweis in der Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) haben, mit gleichzeitigem CA-125-Anstieg und/oder Biopsie, die OvC zeigt (nur bei rezidivierender Krankheit).
• Die Patienten sollten eine platinhaltige Chemotherapie erhalten haben und als platinrefraktär oder -resistent eingestuft worden sein. Darüber hinaus sollte allen in Frage kommenden Patienten eine Bevacizumab-Therapie erhalten (oder angeboten worden sein) und Patienten mit BRCA-Keimbahnmutationen (gBRCA mut) sollte eine Therapie mit Poly-ADP-Ribosepolymerase (PARP)-Inhibitoren (Olaparib, Rucaparib oder Niraparib) angeboten worden sein.

(iii). SCLC (zweite Zeile)

• Histologisch oder zytologisch bestätigter SCLC basierend auf einer Biopsie des Tumors bei der Erstvorstellung.
• Asymptomatische oder behandelte Hirnmetastasen sind erlaubt.
• Die Patienten müssen eine messbare Krankheit (durch CT oder MRT) haben, nachdem sie progredient waren oder gegen eine vorherige systemische Therapie resistent waren.

(iv). TNBC (zweite Leitung)

• Histologisch gesichertes metastasiertes Mammakarzinom mit triple negativem Rezeptorstatus.
• Der TNBC-Status ist gemäß Standardkriterien definiert als Östrogen- und Progesteronrezeptor-negativ gemäß IHC und humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 [HER2] negativ gemäß IHC UND HER2-Gen, nicht amplifiziert durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung [FISH]. Patienten, die schwach positiv für den Östrogen- oder Progesteronrezeptor sind (d. h. < 5 %), sind geeignet.
• Die Patienten müssen eine messbare Krankheit (mittels CT oder MRT) haben, nachdem sie progredient waren oder gegen eine vorherige systemische Therapie resistent waren.

• Die Patienten haben sich einer Zweitlinientherapie nach einer Residual- oder Rezidiverkrankung nach einer Erstlinientherapie unterzogen. Letzteres kann enthalten sein:

  1. Neoadjuvante Therapie, wenn die makroskopische Erkrankung nach der Operation noch vorhanden war ODER
  2. Adjuvante Therapie, aber nur, wenn das makroskopische Rezidiv > 6 Monate nach Beginn der Studienbehandlung mit Pembrolizumab aufgetreten ist.

  (v). AML

• Pathologisch oder morphologisch bestätigte de novo oder sekundäre AML zum Zeitpunkt der Erstdiagnose.
• Erreichen von nicht besser als morphologischer PR, wie ursprünglich durch die Kriterien der AML-Arbeitsgruppe (Cheson et al, 2003) definiert und auch in den neueren ELN-Kriterien (Döhner et al, 2010) zitiert, während einer aktiven Behandlung mit HMAs.
• AML-Patienten sind nur geeignet, wenn sie eine Erstlinientherapie mit HMAs (Decitabin oder Azacytidin) für 4 Zyklen erhalten und am Ende von Zyklus 4 nur PR erreicht haben.
• AML-Patienten müssen während der gesamten Studie auf HMA-Therapie bleiben.

Ausschlusskriterien:

• Vorhandensein einer Krankheit, die für eine lokale oder regionale Therapie geeignet ist, die mit kurativer Absicht verabreicht wird.

• Hat innerhalb von 4 Wochen vor der Behandlung eine vorherige systemische Krebstherapie erhalten, einschließlich Prüfsubstanzen.

  • Hinweis: Die Teilnehmer müssen sich von allen UE aufgrund früherer Therapien auf ≤Grad 1 oder Ausgangswert erholt haben. Teilnehmer mit einer Neuropathie ≤Grad 2 können teilnahmeberechtigt sein.
  • Hinweis: Wenn sich der Proband einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Studienbehandlung angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
• Hat innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine vorherige Strahlentherapie erhalten. Die Probanden müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Eine 1-wöchige Auswaschung ist bei palliativer Bestrahlung (≤ 2 Wochen Strahlentherapie) bei Nicht-ZNS-Erkrankungen zulässig.
• Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel oder mit einem Mittel erhalten, das auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX 40, CD137 ) und wurde von dieser Behandlung aufgrund eines immunvermittelten unerwünschten Ereignisses (irAE) von Grad 3 oder höher abgesetzt.
• Der Proband nimmt derzeit an einer klinischen Studie mit einem anderen Prüfpräparat teil und erhält eine Studientherapie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Studienbehandlung verwendet.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern, Mumps, Röteln, Varizellen/Zoster (Windpocken), Gelbfieber, Tollwut, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; Intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) sind jedoch attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zugelassen.
• Hat sich zuvor einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterzogen.
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Die Verwendung physiologischer Dosen von Kortikosteroiden kann nach Rücksprache mit dem Sponsor genehmigt werden. Steroide als Kurzzeittherapie (≤ 7 Tage) zur Antiemesis sind zulässig.

• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 5 Jahre eine aktive Behandlung erfordert hat, auch wenn sie derzeit inaktiv oder nicht erkennbar ist.

  - N.B.: Insbesondere AML-Patienten mit myelodysplastischen Syndromen oder myeloproliferativen Neoplasien in der Vorgeschichte sind nicht ausgeschlossen. Teilnehmer in einem der Studienarme (solide Tumore oder AML) mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ (z. B. Mammakarzinom, Gebärmutterhalskrebs in situ), die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, sowie Patienten mit Prostatakrebs, die klinisch mit "beobachtendem Abwarten" behandelt werden, sind förderfähig.

• Hat bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Teilnehmer mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. ohne Nachweis einer Progression für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studien-Screenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil und ohne Notwendigkeit einer Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Hat eine schwere Überempfindlichkeit (≥ Grad 3) gegen Pembrolizumab und/oder einen seiner sonstigen Bestandteile.
• Hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen Montanid oder Impfstoffadjuvantien.
• Hatte eine frühere klinisch signifikante systemische allergische Reaktion auf Montanid, Sargramostim (GM-CSF) oder Filgrastim (G-CSF).
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig.
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis.
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Patienten mit bekanntem humanem Immundefizienzvirus (HIV) und/oder Hepatitis-B- oder -C-Infektionen in der Vorgeschichte oder bekanntermaßen positiv für Hepatitis-B-Antigen (HBsAg)/Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA oder Hepatitis-C-Antikörper oder -RNA sind ausgeschlossen. Aktive Hepatitis C wird durch ein bekanntes positives Hep-C-Ab-Ergebnis und bekannte quantitative HCV-RNA-Ergebnisse definiert, die über den unteren Nachweisgrenzen des Assays liegen.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Patienten für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Teilnehmers an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers. Dazu gehören alle schweren, interkurrenten, chronischen oder akuten Erkrankungen wie Herzerkrankungen (New York Heart Association [NYHA] Klasse III oder IV), Lebererkrankungen oder andere Erkrankungen, die vom Prüfarzt als ungerechtfertigt hohes Risiko für die Behandlung mit Prüfpräparaten angesehen werden .
• Hat eine bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörung, die die Fähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigen würde, mit den Anforderungen der Studie zusammenzuarbeiten.
• Für weibliche Probanden: Der Proband ist schwanger oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie Kinder zu empfangen oder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
• Hatte eine allogene Gewebe-/Festorgantransplantation.
• Hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Studienbehandlung eine Transfusion von Blutprodukten (einschließlich Blutplättchen oder roten Blutkörperchen) oder Verabreichung von Kolonie-stimulierenden Faktoren (ausgenommen GM-CSF, aber einschließlich G-CSF oder rekombinantem Erythropoietin) erhalten.

Zusätzliche Ausschlusskriterien für ausgewählte Tumorarten:

(ich). CRC: Keine (ii). OvC: Keine (iii). SCLC: Gemischtes SCLC (iv). TNBC: Keine (v). Geldwäsche:

1. Geplante/erwartete HSCT (autolog oder allogen, mit beliebigem Grad an passendem Spender); akute Promyelozytenleukämie (APL; M3 oder beliebige morphologische und molekulare Varianten, einschließlich); Geschichte oder aktuelle Diagnose von ZNS-Leukämie

2. Patienten mit Rückfall (zweite Linie).

   • N.B.: Patienten, die eine Chemotherapie ("3 + 7" oder ein ähnliches Chemotherapieschema) für bis zu 2 Zyklen während der anfänglichen Induktionstherapie in der Erstlinientherapie erhalten haben und anschließend sofort nahtlos auf HMAs umgestellt wurden, sind teilnahmeberechtigt.