Галинпепимут-С в комбинации с пембролизумабом у пациентов с некоторыми запущенными формами рака

Критерии включения:

• Готов и способен понять и предоставить подписанное информированное согласие на исследование, которое соответствует рекомендациям IRB.
• Пациенты мужского или женского пола старше 18 лет на день подписания информированного согласия
• Гистологически или цитологически подтвержденные распространенные или метастатические солидные опухоли, у которых наблюдается прогрессирование заболевания после лечения доступными методами лечения метастатического заболевания, которые, как известно, дают клиническую пользу, или непереносимы к лечению, или отказываются от стандартного лечения в контексте конкретной линии лечения или , специально для ОМЛ, продемонстрировать в качестве лучшего ответа после 4 циклов терапии HMA статус «частичный ответ» в соответствии с критериями European LeukemiaNet (ELN) и соответствовать дополнительным установленным требованиям для когорты исследования, в которое они будут включены.
• Все пациенты в группах с солидными опухолями будут проверены на экспрессию WT1 с помощью IHC в их исходной первичной опухоли ИЛИ недавней биопсии метастатического заболевания во время скрининга для включения в исследование. В частности, для ОМЛ пациентов будут тестировать на экспрессию WT1 с помощью IHC в их лейкемических бластах либо в BM, либо в PB. Оценка положительности экспрессии WT1 будет проводиться посредством централизованного обзора до включения в исследование.
• Пациенты могли получить конкретное максимально допустимое количество предшествующих линий терапии метастатического заболевания, а именно: КРР: 2 или 3 линии; OVC: 1 или 2 линии; SCLC: 1 линия; ТНБК: 1 линия; и AML: 1 строка (соответствие требованиям allo-SCT не разрешено)
• Для групп с солидными опухолями: пациенты должны иметь измеримое заболевание на основе RECIST v1.1, как определено местной исследовательской группой.

• Для группы AML право на участие определяется как:

  1. Предыдущая линия фронта (1-я линия) с HMA с момента первоначального диагноза ОМЛ;
  2. Предшествующая циторедуктивная терапия гидроксимочевиной или лейкаферезом на момент первоначального диагноза с последующим немедленным плавным переходом на терапию ГМА
  3. Индукционная ранняя неудача в анамнезе после начальной терапии до 2 циклов стандартной химиотерапии («7+3» или аналогичный режим) с последующим немедленным плавным переходом на терапию HMA, если пациенты достигли PR как их лучший наблюдаемый ответ после 4 циклов ГМА-терапия; Терапия HMA продолжается в течение всего испытательного периода.
• Разрешение эффектов токсичности от самой последней предшествующей химиотерапии до степени 1 или ниже (за исключением алопеции). Если пациент перенес серьезную операцию или лучевую терапию > 30 Гр, он должен был оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства.
• (ECOG) состояние производительности 0 или 1.
• Для женщин детородного возраста согласие на использование адекватных противозачаточных средств (воздержание, гистерэктомия, двусторонняя овариэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб, оральная контрацепция, ВМС или использование презервативов или диафрагм)
• Пациенты мужского пола детородного возраста должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с первой дозы исследуемого препарата и в течение 4 месяцев после последнего исследуемого препарата.

• Иметь адекватную функцию органа, как определено:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мкл
  • Тромбоциты ≥100 000/мкл
  • Гемоглобин (Hb) ≥9,0 г/дл или ≥5,6 ммоль/л (примечание: критерий Hb должен быть соблюден без зависимости от эритропоэтина и без переливания эритроцитарной массы в течение последних 2 недель)
  • Креатинин ≤1,5 ​​× верхняя граница нормы (ВГН) ИЛИ Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl) ≥30 мл/мин для субъектов с уровнем креатинина >1,5 × ВГН учреждения
  • Общий билирубин ≤1,5 ​​× ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина> 1,5 × ВГН
  • АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤2,5 × ВГН ИЛИ ≤5 × ВГН для субъектов с метастазами в печень
  • Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤1,5 ​​× ВГН, если субъекты не получают антикоагулянтную терапию, пока ПВ или аЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов

Дополнительные критерии включения для выбранных типов опухолей:

(i). Колоректальный рак (третья/четвертая линия)

• Гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома толстой или прямой кишки во время первоначального проявления.
• Метастатический КРР с документально подтвержденным прогрессированием заболевания (в соответствии со стандартными критериями) после последнего введения стандартной терапии или непереносимостью стандартной терапии (а одобренные терапии должны включать все следующие фторпиримидин, оксалиплатин, иринотекан, бевацизумаб и, если KRAS дикого типа, цетуксимаб или панитумумаб). Предварительное использование и неудача после регорафениба или трифлуридина/типирацила разрешены, но не обязательны.

(ii). OvC (вторая/третья линия)

• Гистологически диагностированный рак яичников, фаллопиевых труб или первичный рак брюшины во время первоначального проявления.
• У пациентов будет либо рецидив, либо заболевание, устойчивое к предшествующей терапии. Интервальная хирургия разрешена, но пациенты должны иметь объективные признаки заболевания на компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) с сопутствующим увеличением СА-125 и/или биопсией, показывающей OvC (только при рецидиве заболевания).
• Пациенты должны были получить химиотерапию, содержащую платину, и быть отнесены к категории пациентов с платинорезистентным или резистентным заболеванием. Кроме того, всем подходящим субъектам должна была быть назначена (или предложена) терапия бевацизумабом, а лицам с мутациями зародышевой линии BRCA (мутация gBRCA) должна была быть предложена терапия ингибиторами поли-АДФ-рибозополимеразы (PARP) (олапариб, рукапариб или нирапариб).

(iii). SCLC (вторая линия)

• Гистологически или цитологически подтвержденный SCLC на основании биопсии опухоли при первоначальном проявлении.
• Допускаются бессимптомные или пролеченные метастазы в головной мозг.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание (с помощью КТ или МРТ) после того, как оно прогрессировало или было устойчивым к 1 предшествующей системной терапии.

(4). ТНБК (вторая линия)

• Гистологически доказанная метастатическая карцинома молочной железы с тройным отрицательным рецепторным статусом.
• Статус TNBC определяется как отрицательный по рецепторам эстрогена и прогестерона с помощью IHC и отрицательный по рецептору 2 эпидермального фактора роста человека [HER2] с помощью IHC И ген HER2, не амплифицированный с помощью флуоресцентной гибридизации in situ [FISH], в соответствии со стандартными критериями. Пациенты со слабым положительным результатом на рецепторы эстрогена или прогестерона (т.е. < 5%) подходят.
• У пациентов должно быть измеримое заболевание (с помощью КТ или МРТ) после того, как оно прогрессировало или было устойчивым к 1 предшествующей системной терапии.

• Пациенты прошли терапию второй линии после резидуального или рецидивирующего заболевания после терапии первой линии. Последняя могла включать:

  1. Неоадъювантная терапия, если макроскопическое заболевание сохраняется после операции ИЛИ
  2. Адъювантная терапия, но только если макроскопический рецидив произошел > 6 месяцев от начала исследуемого лечения пембролизумабом.

  (в). ПОД

• Патологически или морфологически подтвержденный de novo или вторичный ОМЛ на момент первоначальной диагностики.
• Достижение PR не выше морфологического, как это первоначально определено критериями Рабочей группы по борьбе с отмыванием денег (Cheson et al, 2003), а также указано в более поздних критериях ELN (Döhner et al, 2010), при активном лечении HMA.
• Пациенты с ОМЛ имеют право на участие, только если они получали терапию первой линии HMA (децитабин или азацитидин) в течение 4 циклов и достигли только PR в конце 4 цикла.
• Пациенты с ОМЛ должны оставаться на терапии НМА на протяжении всего исследования.

Критерий исключения:

• Наличие заболевания, подходящего для местной или регионарной терапии, проводимой с лечебной целью.

• Получал предшествующую системную противораковую терапию, включая исследуемые препараты, в течение 4 недель до лечения.

  • N.B.: участники должны оправиться от всех НЯ из-за предыдущей терапии до ≤ степени 1 или исходного уровня. Участники с невропатией ≤ степени 2 могут иметь право на участие.
  • N.B.: Если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала исследуемого лечения.
• Прошел предыдущую лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследуемого лечения. Субъекты должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. Для паллиативного облучения (≤2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с ЦНС, разрешен 1-недельный вымывание.
• Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD L2 агентом или агентом, направленным на другой стимулирующий или ко-ингибирующий Т-клеточный рецептор (например, CTLA-4, OX 40, CD137). ) и был прекращен от этого лечения из-за нежелательного явления, связанного с иммунной системой (irAE) 3 степени или выше.
• Субъект в настоящее время участвует в клиническом исследовании с другим исследуемым агентом и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после первого исследуемого лечения.
• Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
• Ранее была проведена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата. Использование физиологических доз кортикостероидов может быть одобрено после консультации со Спонсором. Допускается прием стероидов в качестве краткосрочной терапии (≤ 7 дней) против рвоты.

• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 5 лет, даже если в настоящее время неактивно или незаметно.

  - N.B.: В частности, не исключаются пациенты с ОМЛ с предшествующим анамнезом миелодиспластических синдромов или миелопролиферативных новообразований. Участники любой из групп исследования (солидные опухоли или ОМЛ) с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи или раком in situ (например, карциномой молочной железы, раком шейки матки in situ), которые прошли потенциально излечивающую терапию, а также пациенты с раком предстательной железы, управляемые клинически с помощью «выжидательного ожидания».

• Имеются известные активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, то есть без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна выполняться во время скрининга исследования), клинически стабильны и не требуют лечения стероидами. по крайней мере за 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Имеет тяжелую гиперчувствительность (≥3 степени) к пембролизумабу и/или любому из его вспомогательных веществ.
• Известная гиперчувствительность к монтаниду или вакцинным адъювантам.
• Имела предшествующую клинически значимую системную аллергическую реакцию на монтанид, сарграмостим (GM-CSF) или филграстим (G-CSF).
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения и разрешена.
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов или имеет текущий пневмонит.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
• Исключаются субъекты с известным вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и/или инфекциями гепатита В или С в анамнезе, или с известным положительным результатом на антиген гепатита В (HBsAg)/вируса гепатита В (ВГВ) ДНК или антитела или РНК гепатита С. Активный гепатит С определяется известным положительным результатом на антитела к гепатиту С и известными количественными результатами определения РНК ВГС, превышающими нижние пределы обнаружения анализа.
• Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию пациента в течение всего периода исследования или не в интересах участника участвовать, по мнению лечащего следователя. Это включает любое серьезное, интеркуррентное, хроническое или острое заболевание, такое как заболевание сердца (класс III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]), заболевание печени или другое заболевание, рассматриваемое исследователем как неоправданно высокий риск для исследуемого лекарственного лечения. .
• Имеет известное психиатрическое расстройство или расстройство, связанное со злоупотреблением психоактивными веществами, которое может помешать участнику сотрудничать с требованиями исследования.
• Для субъектов женского пола: Субъект беременна или кормит грудью, или ожидает зачатия, или отца детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга и до 30 дней после последней дозы исследуемого лечения.
• Перенесла аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов.
• Получил переливание продуктов крови (включая тромбоциты или эритроциты) или введение колониестимулирующих факторов (за исключением GM-CSF, но включая G-CSF или рекомбинантный эритропоэтин) в течение 4 недель до первого исследуемого лечения.

Дополнительные критерии исключения для выбранных типов опухолей:

(я). КПР: нет (ii). OvC: нет (iii). SCLC: смешанный SCLC (iv). ТНБК: нет (v). ПОД:

1. Планируемая/предполагаемая ТГСК (аутологичная или аллогенная, с любой степенью совместимости донора); острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ; М3 или любые морфологические и молекулярные варианты включительно); история или текущий диагноз лейкемии ЦНС

2. Пациенты с рецидивом (вторая линия)

   • N.B.: Пациенты, которые получали какую-либо химиотерапию («3 + 7» или аналогичный режим химиотерапии) до 2 циклов во время начальной индукционной терапии в условиях первой линии и впоследствии сразу же плавно перешли на HMA, имеют право на участие.