Galinpepimut-S v kombinaci s pembrolizumabem u pacientů s vybranými pokročilými nádory

Kritéria pro zařazení:

• Je ochoten a schopen porozumět a poskytnout podepsaný informovaný souhlas se studií, která splňuje pokyny IRB
• Pacienti mužského nebo ženského pohlaví starší 18 let v den podpisu informovaného souhlasu
• Histologicky nebo cytologicky potvrzené pokročilé nebo metastatické solidní nádory, u kterých došlo k progresi onemocnění po léčbě dostupnými terapiemi pro metastatické onemocnění, o nichž je známo, že poskytují klinický přínos, nebo léčbu netolerují, nebo odmítají standardní léčbu v kontextu konkrétní linie léčby nebo , konkrétně pro AML, prokázat jako svou nejlepší odpověď po 4 cyklech terapie HMA stav „částečné odpovědi“ podle kritérií European LeukemiaNet (ELN) a splnit dodatečné specifikované požadavky pro kohortu studie, do které se zařadí.
• Všichni pacienti v ramenech se solidním nádorem budou testováni na expresi WT1 prostřednictvím IHC v jejich počátečním primárním nádoru NEBO nedávné biopsii metastatického onemocnění v době screeningu pro vstup do studie. Konkrétně pro AML budou pacienti testováni na expresi WT1 prostřednictvím IHC v jejich leukemických blastech buď v BM nebo PB. Hodnocení pozitivity exprese WT1 bude provedeno prostřednictvím centrálního přehledu před vstupem do studie.
• Pacienti mohli dostávat specifický maximální přípustný počet předchozích linií terapie pro metastatické onemocnění, a to následovně: CRC: 2 nebo 3 linie; OvC: 1 nebo 2 řádky; SCLC: 1 řádek; TNBC: 1 řádek; a AML: 1 řádek (stav způsobilý pro allo-SCT není povolen)
• Pro ramena se solidním nádorem: pacienti musí mít měřitelné onemocnění na základě RECIST v1.1, jak určil místní studijní tým.

• Pro větev AML je způsobilost definována takto:

  1. Předchozí frontová linie (1. linie) s HMA od počáteční diagnózy AML;
  2. Předchozí cytoredukční léčba hydroxyureou nebo leukaferézou v době počáteční diagnózy s následným okamžitým bezproblémovým přechodem na terapii HMA
  3. Anamnéza časného selhání indukce po počáteční terapii až 2 cykly standardní chemoterapie ("7+3" nebo podobný režim), s následným okamžitým bezproblémovým přechodem na terapii HMA, pokud pacienti dosáhli PR jako své nejlepší pozorovatelné odpovědi po 4 cyklech terapie HMA; HMA terapie pokračuje po celou dobu zkušebního období.
• Rozlišení účinku(ů) toxicity z poslední předchozí chemoterapie na stupeň 1 nebo nižší (kromě alopecie). Pokud pacient podstoupil velkou operaci nebo radiační terapii > 30 Gy, musel se zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
• (ECOG) stav výkonu 0 nebo 1.
• U žen ve fertilním věku souhlas s používáním adekvátní antikoncepce (abstinence, hysterektomie, bilaterální ooforektomie, bilaterální podvázání vejcovodů, orální antikoncepce, IUD nebo použití kondomů nebo diafragm)
• Pacienti mužského pohlaví ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce, počínaje první dávkou hodnocené terapie po dobu 4 měsíců po poslední studijní léčbě.

• Mají adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/µL
  • Krevní destičky ≥100 000/µL
  • Hemoglobin (Hb) ≥9,0 g/dl nebo ≥5,6 mmol/l (pozn.: Kritérium Hb musí být splněno bez závislosti na erytropoetinu a bez komprimované transfuze červených krvinek během posledních 2 týdnů)
  • Kreatinin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN) NEBO Změřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) ≥ 30 ml/min pro subjekty s hladinami kreatininu > 1,5 × institucionální ULN
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 × ULN
  • AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN NEBO ≤ 5 × ULN pro subjekty s jaterními metastázami
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, pokud subjekty nedostávají antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií

Další kritéria pro zařazení pro vybrané typy nádorů:

(i). Rakovina tlustého střeva a konečníku (třetí/čtvrtá linie)

• Histologicky nebo cytologicky dokumentovaný adenokarcinom tlustého střeva nebo rekta v době počáteční prezentace.
• Metastatický CRC s dokumentovanou progresí onemocnění (podle standardních kritérií) po posledním podání standardních terapií nebo nesnášenlivostí standardních terapií (a schválené terapie musí zahrnovat všechny následující látky: fluoropyrimidin, oxaliplatinu, irinotekan, bevacizumab, a pokud je KRAS divokého typu, cetuximab nebo panitumumab). Předchozí použití a selhání po regorafenibu nebo trifluridinu/tipiracilu je povoleno, ale není nařízeno.

(ii). OvC (druhá/třetí řada)

• Histologicky diagnostikovaný karcinom vaječníků, vejcovodů nebo primární peritoneální karcinom v době počáteční prezentace.
• Pacienti budou mít buď recidivu, nebo budou onemocnění rezistentní vůči své předchozí léčbě. Intervalová operace je povolena, ale pacienti musí mít objektivní důkazy o onemocnění na počítačové tomografii (CT) nebo magnetické rezonanci (MRI), se současným zvýšením CA-125 a/nebo biopsií prokazující OvC (pouze pro recidivující onemocnění).
• Pacienti by měli podstoupit chemoterapii obsahující platinu a měli by být označeni jako pacienti s onemocněním rezistentním nebo rezistentním na platinu. Kromě toho by všem způsobilým subjektům měla být nabídnuta terapie bevacizumabem (nebo jim měla být nabídnuta) a pacientům se zárodečnými mutacemi BRCA (gBRCA mut) měla být nabídnuta léčba inhibitory poly-ADP ribózapolymerázy (PARP) (olaparib, rucaparib nebo niraparib).

(iii). SCLC (druhý řádek)

• Histologicky nebo cytologicky potvrzený SCLC na základě biopsie nádoru při počáteční prezentaci.
• Jsou povoleny asymptomatické nebo léčené metastázy v mozku.
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění (pomocí CT nebo MRI) poté, co progredovali nebo byli rezistentní na 1 předchozí systémovou léčbu.

(iv). TNBC (druhý řádek)

• Histologicky prokázaný metastazující karcinom prsu s trojnásobně negativním stavem receptorů.
• Stav TNBC je definován jako negativní na estrogenový a progesteronový receptor pomocí IHC a negativní na lidský receptor epidermálního růstového faktoru 2 [HER2] pomocí genu IHC A HER2 neamplifikovaného fluorescenční in situ hybridizací [FISH], podle standardních kritérií. Vhodné jsou pacientky, které jsou slabě pozitivní na estrogenový nebo progesteronový receptor (tj. < 5 %).
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění (pomocí CT nebo MRI) poté, co progredovali nebo byli rezistentní na 1 předchozí systémovou léčbu.

• Pacienti podstoupili terapii druhé linie po reziduálním nebo recidivujícím onemocnění po terapii první linie. Ten mohl zahrnovat:

  1. Neoadjuvantní terapie, pokud bylo makroskopické onemocnění stále přítomno po operaci NEBO
  2. Adjuvantní léčba, ale pouze v případě, že k makroskopickému relapsu došlo > 6 měsíců od zahájení studijní léčby pembrolizumabem.

  (proti). AML

• Patologicky nebo morfologicky potvrzená de novo nebo sekundární AML v době prvotní diagnózy.
• Dosažení ne lepšího než morfologického PR, jak bylo původně definováno kritérii AML Working Group (Cheson et al, 2003), a také citováno v novějších kritériích ELN (Döhner et al, 2010), při aktivní léčbě pomocí HMA.
• Pacienti s AML jsou způsobilí pouze v případě, že dostávali terapii první linie s HMA (decitabin nebo azacytidin) po 4 cykly a dosáhli pouze PR na konci 4. cyklu.
• Pacienti s AML musí zůstat na terapii HMA po celou dobu studie.

Kritéria vyloučení:

• Přítomnost onemocnění, které je vhodné pro lokální nebo regionální terapii podávanou s léčebným záměrem.

• Podstoupil předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně hodnocených látek během 4 týdnů před léčbou.

  • Pozn.: Účastníci se musí zotavit ze všech AE v důsledku předchozích terapií na ≤ 1. stupeň nebo výchozí úroveň. Mohou být způsobilí účastníci s neuropatií ≤ 2. stupně.
  • Pozn.: Pokud subjekt podstoupil větší chirurgický zákrok, musel se před zahájením studijní léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
• Podstoupil předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní léčby. Subjekty se musely zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovaly kortikosteroidy a neměly radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění mimo CNS je povolena 1 týdenní eliminace.
• byl dříve léčen látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti PD L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX 40, CD137 ) a byla z této léčby přerušena kvůli imunitně podmíněné nežádoucí příhodě (irAE) 3. nebo vyššího stupně.
• Subjekt se v současné době účastní klinické studie s jinou zkoumanou látkou a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie s hodnocenou látkou a absolvoval studijní terapii nebo použil zkoušené zařízení do 4 týdnů od první studijní léčby.
• Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
• Prodělal předchozí alogenní transplantaci krvetvorných buněk.
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku. Použití fyziologických dávek kortikosteroidů může být schváleno po konzultaci se sponzorem. Steroidy užívané jako krátkodobá terapie (≤ 7 dní) pro antiemezi jsou přípustné.

• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 5 let, i když je momentálně neaktivní nebo není zjevná.

  - Pozn.: Konkrétně nejsou vyloučeni pacienti s AML s předchozí anamnézou myelodysplastických syndromů nebo myeloproliferativních novotvarů. Účastníci kteréhokoli z ramen studie (solidní nádory nebo AML) s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ (např. karcinom prsu, karcinom děložního hrdla in situ), kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii, stejně tak jako pacienti s karcinomem prostaty léčeni klinicky s "bdělým čekáním" jsou způsobilí.

• Má známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez známek progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou studijní léčby.
• Má těžkou přecitlivělost (≥3. stupeň) na pembrolizumab a/nebo na kteroukoli jeho pomocnou látku.
• Má známou přecitlivělost na Montanide nebo adjuvans vakcíny.
• Měl předchozí klinicky významnou systémovou alergickou reakci na Montanide, sargramostim (GM-CSF) nebo filgrastim (G-CSF).
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
• Vyloučeni jsou jedinci se známým virem lidské imunodeficience (HIV) a/nebo s infekcí hepatitidy B nebo C v anamnéze nebo s pozitivním nálezem antigenu hepatitidy B (HBsAg)/viru hepatitidy B (HBV) nebo protilátky nebo RNA proti hepatitidě C. Aktivní hepatitida C je definována známým pozitivním výsledkem Hep C Ab a známými kvantitativními výsledky HCV RNA vyššími, než jsou spodní limity detekce testu.
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast pacienta po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu účastníka se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele. To zahrnuje jakékoli závažné, interkurentní, chronické nebo akutní onemocnění, jako je srdeční onemocnění (třída III nebo IV New York Heart Association [NYHA]), onemocnění jater nebo jiné onemocnění, které zkoušející považuje za neopodstatněné vysoké riziko pro léčbu zkoumanými léky. .
• Má známou psychiatrickou poruchu nebo poruchu užívání návykových látek, která by narušovala schopnost účastníka spolupracovat s požadavky studie.
• Pro ženy: Subjekt je těhotný nebo kojí nebo očekává početí nebo otce dětí během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 30 dnů po poslední dávce studijní léčby.
• Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.
• Dostal transfuzi krevních produktů (včetně krevních destiček nebo červených krvinek) nebo mu byly podány faktory stimulující kolonie (kromě GM-CSF, ale včetně G-CSF nebo rekombinantního erytropoetinu) během 4 týdnů před první léčbou ve studii.

Další vylučovací kritéria pro vybrané typy nádorů:

(i). CRC: Žádný (ii). OvC: Žádný (iii). SCLC: Smíšená SCLC (iv). TNBC: Žádný (v). AML:

1. Plánovaná/předpokládaná HSCT (autologní nebo alogenní, s jakýmkoli stupněm shody dárce); akutní promyelocytární leukémie (APL; M3 nebo jakékoli morfologické a molekulární varianty včetně); anamnéza nebo současná diagnóza leukémie CNS

2. Pacienti s relapsem (druhá linie).

   • Poznámka: Pacienti, kteří dostávali jakoukoli chemoterapii ("3 + 7" nebo podobný režim chemoterapie) po dobu až 2 cyklů během úvodní indukční terapie v nastavení první linie a následně okamžitě plynule přešli na HMA, jsou způsobilí.