Galinpepimut-S in combinazione con pembrolizumab in pazienti con tumori avanzati selezionati

Criterio di inclusione:

• È disposto e in grado di comprendere e fornire il consenso informato firmato per lo studio che soddisfa le linee guida dell'IRB
• Pazienti di sesso maschile o femminile > 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato
• Tumori solidi avanzati o metastatici confermati istologicamente o citologicamente che hanno una progressione della malattia dopo il trattamento con terapie disponibili per la malattia metastatica che sono note per conferire benefici clinici, o sono intolleranti al trattamento o rifiutano il trattamento standard nel contesto della particolare linea di trattamento o , in particolare per l'AML, dimostrino come migliore risposta dopo 4 cicli di terapia HMA lo stato di "risposta parziale" secondo i criteri European LeukemiaNet (ELN) e soddisfino i requisiti aggiuntivi specificati per la coorte dello studio in cui si iscriveranno.
• Tutti i pazienti nei bracci del tumore solido saranno testati per l'espressione di WT1 tramite IHC nel loro tumore primario iniziale O biopsia recente della malattia metastatica al momento dello screening per l'ingresso nello studio. In particolare per l'AML, i pazienti saranno testati per l'espressione di WT1 tramite IHC nei loro blasti leucemici nel BM o nel PB. La valutazione della positività dell'espressione di WT1 verrà eseguita tramite revisione centrale prima dell'ingresso nello studio.
• I pazienti possono aver ricevuto uno specifico numero massimo consentito di precedenti linee di terapia per la malattia metastatica, come segue: CRC: 2 o 3 linee; OvC: 1 o 2 linee; SCLC: 1 riga; TNBC: 1 riga; e AML: 1 riga (stato di idoneità allo-SCT non consentito)
• Per i bracci del tumore solido: i pazienti devono avere una malattia misurabile basata su RECIST v1.1 come determinato dal team di studio locale.

• Per il braccio AML, l'ammissibilità è definita come:

  1. Prima linea di prima linea (1a linea) con HMA dalla diagnosi iniziale di AML;
  2. Precedente terapia citoriduttiva con idrossiurea o leucaferesi al momento della diagnosi iniziale, con successivo passaggio immediato senza soluzione di continuità alla terapia HMA
  3. Storia di fallimento precoce dell'induzione dopo la terapia iniziale con un massimo di 2 cicli di chemioterapia standard ("7+3" o regime simile), con successiva transizione immediata senza soluzione di continuità alla terapia HMA purché i pazienti abbiano ottenuto PR come migliore risposta osservabile dopo 4 cicli della terapia HMA; La terapia HMA continua per tutto il periodo di prova.
• Risoluzione degli effetti di tossicità dalla chemioterapia precedente più recente al Grado 1 o inferiore (eccetto alopecia). Se il paziente ha ricevuto un intervento chirurgico maggiore o una radioterapia > 30 Gy, deve essersi ripreso dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento.
• (ECOG) performance status di 0 o 1.
• Per le donne in età fertile, accordo per l'uso di un adeguato controllo delle nascite (astinenza, isterectomia, ovariectomia bilaterale, legatura delle tube bilaterale, contraccezione orale, IUD o uso di preservativi o diaframmi)
• I pazienti di sesso maschile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato, a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 4 mesi dopo l'ultimo trattamento in studio.

• Avere una funzione organica adeguata come definita:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/µL
  • Piastrine ≥100.000/µL
  • Emoglobina (Hb) ≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/L (NB: il criterio Hb deve essere soddisfatto senza dipendenza da eritropoietina e senza trasfusioni di globuli rossi concentrati nelle ultime 2 settimane)
  • Creatinina ≤1,5 ​​× limite superiore della norma (ULN) OPPURE Clearance della creatinina misurata o calcolata (GFR può essere utilizzato anche al posto di creatinina o CrCl) ≥30 mL/min per soggetti con livelli di creatinina >1,5 × ULN istituzionale
  • Bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN O bilirubina diretta ≤ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale >1,5 × ULN
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN O ≤5 × ULN per soggetti con metastasi epatiche
  • Rapporto internazionale normalizzato (INR) OPPURE tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, a meno che i soggetti non stiano ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti

Ulteriori criteri di inclusione per tipi di tumore selezionati:

(i). Cancro colorettale (terza/quarta riga)

• Adenocarcinoma del colon o del retto documentato istologicamente o citologicamente al momento della presentazione iniziale.
• CRC metastatico con progressione della malattia documentata (secondo criteri standard) dopo l'ultima somministrazione di terapie standard o intolleranza alle terapie standard (e le terapie approvate devono aver incluso tutti i seguenti fluoropirimidina, oxaliplatino, irinotecan, bevacizumab e, se KRAS wild-type, cetuximab o panitumumab). L'uso precedente e il fallimento dopo regorafenib o trifluridina/tipiracil sono consentiti ma non obbligatori.

(ii). OvC (seconda/terza riga)

• Diagnosi istologica di carcinoma ovarico, delle tube di Falloppio o del peritoneo primario al momento della presentazione iniziale.
• I pazienti avranno recidiva o saranno resistenti alla malattia alla loro precedente terapia. La chirurgia a intervalli è consentita, ma i pazienti devono avere evidenza obiettiva di malattia alla tomografia computerizzata (TC) o alla risonanza magnetica (MRI), con concomitante aumento di CA-125 e/o biopsia che mostri OvC (solo per malattia ricorrente).
• I pazienti dovrebbero aver ricevuto chemioterapia contenente platino ed essere stati designati come portatori di malattia refrattaria o resistente al platino. Inoltre, tutti i soggetti idonei avrebbero dovuto ricevere (o essere stati offerti) la terapia con bevacizumab e quelli con mutazioni germinali BRCA (gBRCA mut) avrebbero dovuto ricevere la terapia con inibitori della poli-ADP ribosio polimerasi (PARP) (olaparib, rucaparib o niraparib).

(iii). SCLC (seconda riga)

• SCLC confermato istologicamente o citologicamente sulla base della biopsia del tumore alla presentazione iniziale.
• Sono consentite metastasi cerebrali asintomatiche o trattate.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile (mediante TC o RM) dopo che sono progrediti o erano resistenti a 1 precedente terapia sistemica.

(iv). TNBC (seconda riga)

• Carcinoma mammario metastatico istologicamente provato con stato del recettore triplo negativo.
• Lo stato TNBC è definito come recettore per estrogeni e progesterone negativo da IHC e recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 [HER2] negativo da IHC E gene HER2 non amplificato dall'ibridazione in situ fluorescente [FISH], secondo i criteri standard. I pazienti che sono debolmente positivi per il recettore degli estrogeni o del progesterone (cioè <5%) sono idonei.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile (mediante TC o RM) dopo che sono progrediti o erano resistenti a 1 precedente terapia sistemica.

• I pazienti sono stati sottoposti a terapia di seconda linea dopo malattia residua o ricorrente dopo la terapia di prima linea. Quest'ultimo potrebbe aver incluso:

  1. Terapia neoadiuvante se la malattia macroscopica era ancora presente dopo l'intervento chirurgico OPPURE
  2. Terapia adiuvante, ma solo se la recidiva macroscopica si è verificata > 6 mesi dall'inizio del trattamento in studio con pembrolizumab.

  (V). antiriciclaggio

• AML patologicamente o morfologicamente confermata de novo o secondaria al momento della diagnosi iniziale.
• Raggiungimento di un PR non migliore del PR morfologico, come definito inizialmente dai criteri del gruppo di lavoro AML (Cheson et al, 2003), e citato anche nei più recenti criteri ELN (Döhner et al, 2010), durante il trattamento attivo con HMA.
• I pazienti con LMA sono idonei solo se hanno ricevuto una terapia di prima linea con HMA (decitabina o azacitidina) per 4 cicli e hanno raggiunto solo PR alla fine del ciclo 4.
• I pazienti affetti da leucemia mieloide acuta devono rimanere in terapia con HMA per tutta la durata della sperimentazione.

Criteri di esclusione:

• Presenza di malattia idonea alla terapia locale o regionale somministrata con intento curativo.

• - Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali entro 4 settimane prima del trattamento.

  • NB: i partecipanti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi dovuti a terapie precedenti fino a ≤ Grado 1 o al basale. I partecipanti con neuropatia di grado ≤ 2 possono essere idonei.
  • N.B.: Se il soggetto è stato sottoposto a intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio del trattamento in studio.
• - Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio. I soggetti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤2 settimane di radioterapia) a malattie diverse dal sistema nervoso centrale.
• Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD L2 o con un agente diretto verso un altro recettore stimolatore o co-inibitorio delle cellule T (ad es. CTLA-4, OX 40, CD137 ) ed è stato interrotto da tale trattamento a causa di un evento avverso immuno-correlato (irAE) di grado 3 o superiore.
• Il soggetto attualmente partecipa a una sperimentazione clinica con un altro agente sperimentale e sta ricevendo la terapia dello studio o ha partecipato a uno studio di un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia dello studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dal primo trattamento dello studio.
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
• Ha subito un precedente trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche.
• - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. L'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi può essere approvato previa consultazione con lo Sponsor. Sono consentiti gli steroidi assunti come terapia a breve termine (≤ 7 giorni) per l'antiemesi.

• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 5 anni, anche se attualmente inattivo o non apparente.

  - N.B.: Nello specifico non sono esclusi i pazienti affetti da LMA con pregressa storia di sindromi mielodisplastiche o neoplasie mieloproliferative. - Partecipanti a uno qualsiasi dei bracci dello studio (tumori solidi o AML) con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ (ad es. carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ) che sono stati sottoposti a terapia potenzialmente curativa, così come i pazienti con carcinoma della prostata gestiti clinicamente con "vigile attesa".

• Ha metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabile e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• Ha grave ipersensibilità (≥Grado 3) a pembrolizumab e/o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
• Ha nota ipersensibilità alla montanide o ai coadiuvanti del vaccino.
• Aveva una precedente reazione allergica sistemica clinicamente significativa a Montanide, sargramostim (GM-CSF) o filgrastim (G-CSF).
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
• Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso.
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• Sono esclusi i soggetti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) noto e/o storia di infezione da epatite B o C, o noti per essere positivi per l'antigene dell'epatite B (HBsAg)/DNA del virus dell'epatite B (HBV) o per l'anticorpo o l'RNA dell'epatite C. L'epatite C attiva è definita da un risultato positivo noto per Hep C Ab e da risultati quantitativi noti di HCV RNA superiori ai limiti inferiori di rilevamento del test.
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del partecipante a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante. Ciò include qualsiasi malattia grave, intercorrente, cronica o acuta, come malattie cardiache (classe III o IV della New York Heart Association [NYHA]), malattie epatiche o altre malattie considerate dallo sperimentatore come un alto rischio ingiustificato per il trattamento farmacologico sperimentale .
• Ha un noto disturbo psichiatrico o da abuso di sostanze che interferirebbe con la capacità del partecipante di cooperare con i requisiti dello studio.
• Per soggetti di sesso femminile: il soggetto è in gravidanza o in allattamento o in attesa di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.
• - Ha ricevuto trasfusioni di emoderivati ​​(incluse piastrine o globuli rossi) o somministrazione di fattori stimolanti le colonie (escluso GM-CSF, ma incluso G-CSF o eritropoietina ricombinante) entro 4 settimane prima del primo trattamento in studio.

Ulteriori criteri di esclusione per i tipi di tumore selezionati:

(io). CRC: Nessuno (ii). OvC: Nessuno (iii). SCLC: SCLC misto (iv). TNBC: Nessuno (v). AML:

1. HSCT pianificato/anticipato (autologo o allogenico, con qualsiasi grado di donatore compatibile); leucemia promielocitica acuta (APL; M3 o qualsiasi variante morfologica e molecolare, inclusa); storia o diagnosi attuale di leucemia del sistema nervoso centrale

2. Pazienti recidivati ​​(seconda linea).

   • NB: Sono ammissibili i pazienti che hanno ricevuto qualsiasi chemioterapia ("3 + 7" o regime chemioterapico simile) per un massimo di 2 cicli durante la terapia di induzione iniziale nell'impostazione di prima linea e successivamente sono passati immediatamente senza soluzione di continuità agli HMA.