Galinpepimut-S i kombination med Pembrolizumab hos patienter med utvalda avancerade cancerformer

Inklusionskriterier:

• Är villig och kapabel att förstå och ge undertecknat informerat samtycke till studien som uppfyller IRK-riktlinjerna
• Manliga eller kvinnliga patienter >18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke
• Histologiskt eller cytologiskt bekräftade avancerade eller metastaserande solida tumörer som har sjukdomsprogression efter behandling med tillgängliga terapier för metastaserande sjukdom som är kända för att ge klinisk nytta, eller är intoleranta mot behandling, eller vägrar standardbehandling inom ramen för den specifika behandlingslinjen eller , specifikt för AML, visar som deras bästa svar efter 4 cykler av HMA-terapi statusen för "partiell respons" enligt European LeukemiaNet (ELN) kriterier och uppfyller de ytterligare specificerade kraven för studiekohorten de kommer att registrera sig i.
• Alla patienter i de solida tumörarmarna kommer att testas för WT1-uttryck via IHC i sin initiala primära tumör ELLER nyligen biopsi av metastaserande sjukdom vid tidpunkten för screening för inträde i studien. Specifikt för AML kommer patienter att testas för WT1-uttryck via IHC i sina leukemiblaster antingen i BM eller PB. Bedömning av WT1-uttryckspositivitet kommer att utföras via central granskning innan studiestart.
• Patienter kan ha fått ett specifikt maximalt tillåtet antal tidigare behandlingslinjer för metastaserande sjukdom, enligt följande: CRC: 2 eller 3 rader; OvC: 1 eller 2 linjer; SCLC: 1 linje; TNBC: 1 linje; och AML: 1 rad (allo-SCT-berättigad status inte tillåten)
• För solida tumörarmar: patienterna måste mätbar sjukdom baserad på RECIST v1.1 som fastställts av det lokala studieteamet.

• För AML-arm definieras behörighet som:

  1. Tidigare frontlinje (1:a linjen) med HMA sedan initial AML-diagnos;
  2. Tidigare cytoreduktiv behandling med hydroxiurea eller leukaferes vid tidpunkten för initial diagnos, med efterföljande omedelbar sömlös övergång till HMA-behandling
  3. Historik med tidig induktionssvikt efter initial behandling med upp till 2 cykler av standardkemoterapi ("7+3" eller liknande regim), med efterföljande omedelbar sömlös övergång till HMA-behandling så länge som patienterna har uppnått PR som sitt bästa observerbara svar efter 4 cykler av HMA-terapi; HMA-terapi fortsätter under hela försöksperioden.
• Upplösning av toxicitetseffekt(er) från senaste tidigare kemoterapi till grad 1 eller lägre (förutom alopeci). Om patienten genomgått en större operation eller strålbehandling på > 30 Gy måste de ha återhämtat sig från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen.
• (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1.
• För kvinnor i fertil ålder, överenskommelse om att använda adekvat preventivmedel (abstinens, hysterektomi, bilateral ooforektomi, bilateral äggledarligation, p-piller, spiral eller användning av kondom eller diafragma)
• Manliga patienter i fertil ålder måste gå med på att använda en adekvat preventivmetod, med början med den första dosen av studieterapin till och med 4 månader efter den sista studiebehandlingen.

• Ha adekvat organfunktion enligt definitionen:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1500/µL
  • Blodplättar ≥100 000/µL
  • Hemoglobin (Hb) ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/L (OBS: Hb-kriteriet måste uppfyllas utan erytropoietinberoende och utan packade röda blodkroppar inom de senaste 2 veckorna)
  • Kreatinin ≤1,5 ​​× övre normalgräns (ULN) ELLER Uppmätt eller beräknad kreatininclearance (GFR kan också användas i stället för kreatinin eller CrCl) ≥30 mL/min för försökspersoner med kreatininnivåer >1,5 × institutionell ULN
  • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN ELLER direkt bilirubin ≤ULN för försökspersoner med totala bilirubinnivåer >1,5 × ULN
  • AST (SGOT) och ALAT (SGPT) ≤2,5 × ULN ELLER ≤5 × ULN för försökspersoner med levermetastaser
  • Internationellt normaliserat förhållande (INR) ELLER protrombintid (PT) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, såvida inte försökspersoner får antikoagulantbehandling så länge som PT eller aPTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia

Ytterligare inkluderingskriterier för utvalda tumörtyper:

(i). Kolorektal cancer (tredje/fjärde raden)

• Histologiskt eller cytologiskt dokumenterat adenokarcinom i tjocktarmen eller ändtarmen vid tidpunkten för den första presentationen.
• Metastaserande CRC med dokumenterad sjukdomsprogression (enligt standardkriterier) efter den senaste administreringen av standardterapier eller intolerans mot standardterapier (och godkända terapier måste ha inkluderat alla följande en fluoropyrimidin, oxaliplatin, irinotekan, bevacizumab, och, om KRAS vildtyp, cetuximab eller panitumumab). Tidigare användning av och misslyckande efter regorafenib eller trifluridin/tipiracil är tillåtet men inte obligatoriskt.

(ii). OvC (andra/tredje raden)

• Histologiskt diagnostiserad äggstockscancer, äggledare eller primär peritonealcancer vid tidpunkten för den första presentationen.
• Patienterna kommer att ha antingen återfall eller vara sjukdomsresistenta mot sin tidigare behandling. Intervallkirurgi är tillåten, men patienter måste ha objektiva tecken på sjukdom på datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT), med samtidig CA-125 ökning och/eller biopsi som visar OvC (endast för återkommande sjukdom).
• Patienter bör ha fått platinainnehållande kemoterapi och bedömts ha platina-refraktär eller -resistent sjukdom. Dessutom bör alla kvalificerade försökspersoner antingen ha fått (eller erbjudits) bevacizumabbehandling, och de med BRCA-kimlinjemutationer (gBRCA mut) borde ha erbjudits behandling med poly-ADP-ribospolymeras (PARP)-hämmare (olaparib, rucaparib eller niraparib).

(iii). SCLC (andra raden)

• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad SCLC baserat på biopsi av tumören vid initial presentation.
• Asymptomatiska eller behandlade hjärnmetastaser är tillåtna.
• Patienter måste ha en mätbar sjukdom (med CT eller MRT) efter att de utvecklats eller varit resistenta mot 1 tidigare systemisk behandling.

(iv). TNBC (andra raden)

• Histologiskt bevisat metastaserande bröstkarcinom med trippel negativ receptorstatus.
• TNBC-status definieras som östrogen- och progesteronreceptornegativ av IHC, och human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2 [HER2] negativ av IHC OCH HER2-genen icke-amplifierad genom fluorescens in situ-hybridisering [FISH], enligt standardkriterier. Patienter som är svagt positiva för östrogen- eller progesteronreceptorn (dvs < 5%) är berättigade.
• Patienter måste ha en mätbar sjukdom (med CT eller MRT) efter att de utvecklats eller varit resistenta mot 1 tidigare systemisk behandling.

• Patienter har genomgått andrahandsbehandling efter kvarvarande eller återkommande sjukdom efter förstahandsbehandling. Det senare kan ha inkluderat:

  1. Neoadjuvant terapi om makroskopisk sjukdom fortfarande var närvarande efter operation ELLER
  2. Adjuvant behandling, men endast om det makroskopiska återfallet inträffade > 6 månader från starten av studiebehandlingen med pembrolizumab.

  (v). AML

• Patologiskt eller morfologiskt bekräftad de novo eller sekundär AML vid tidpunkten för initial diagnos.
• Uppnående av inte bättre än morfologisk PR, enligt definitionen initialt av AML Working Group-kriterierna (Cheson et al, 2003), och även citerad i de nyare ELN-kriterierna (Döhner et al, 2010), under aktiv behandling med HMA.
• AML-patienter är endast berättigade om de fick förstahandsbehandling med HMA (decitabin eller azacytidin) under 4 cykler och endast uppnådde PR i slutet av cykel 4.
• AML-patienter måste fortsätta på HMA-terapi under hela prövningen.

Exklusions kriterier:

• Förekomst av sjukdom som är lämplig för lokal eller regional terapi administrerad med kurativ avsikt.

• Har tidigare fått systemisk anti-cancerbehandling inklusive prövningsmedel inom 4 veckor före behandling.

  • OBS: Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla biverkningar på grund av tidigare terapier till ≤Grad 1 eller baslinje. Deltagare med ≤Grad 2 neuropati kan vara berättigade.
  • OBS: Om patienten genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan studiebehandlingen påbörjas.
• Har tidigare fått strålbehandling inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling. Försökspersonerna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider och inte ha haft strålningspneumonit. En 1 veckas tvättning är tillåten för palliativ strålning (≤2 veckors strålbehandling) mot icke-CNS-sjukdom.
• Har tidigare fått behandling med ett anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-medel eller med ett medel riktat mot en annan stimulerande eller ko-inhiberande T-cellsreceptor (t.ex. CTLA-4, OX 40, CD137) ) och avbröts från den behandlingen på grund av en immunrelaterad biverkning av grad 3 eller högre (irAE).
• Försökspersonen deltar för närvarande i en klinisk prövning med ett annat prövningsmedel och får studieterapi eller har deltagit i en undersökning av ett prövningsmedel och fått studieterapi eller använt en prövningsapparat inom 4 veckor efter den första studiebehandlingen.
• Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster (vattkoppor), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) och tyfoidvaccin. Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.
• Har tidigare genomgått allogen hematopoetisk stamcellstransplantation.
• Har diagnosen immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dos som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Användningen av fysiologiska doser av kortikosteroider kan godkännas efter samråd med sponsorn. Steroider som tas som korttidsbehandling (≤ 7 dagar) för antiemes är tillåtna.

• Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller har krävt aktiv behandling under de senaste 5 åren, även om den för närvarande är inaktiv eller osynlig.

  - OBS: Specifikt är AML-patienter med tidigare myelodysplastiska syndrom eller myeloproliferativa neoplasmer inte uteslutna. Deltagare i någon av studiearmarna (fasta tumörer eller AML) med basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ (t.ex. bröstcancer, livmoderhalscancer in situ) som har genomgått potentiellt botande terapi, såväl som patienter med prostatacancer som hanteras kliniskt med "vaktande väntan" är berättigade.

• Har kända aktiva CNS-metastaser och/eller karcinomatös meningit. Deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är radiologiskt stabila, dvs utan tecken på progression i minst 4 veckor genom upprepad bildtagning (observera att den upprepade bildtagningen bör utföras under studiescreening), kliniskt stabila och utan krav på steroidbehandling i minst 14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
• Har allvarlig överkänslighet (≥Grad 3) mot pembrolizumab och/eller något av dess hjälpämnen.
• Har känd överkänslighet mot Montanide eller vaccinadjuvans.
• Hade en tidigare kliniskt signifikant systemisk allergisk reaktion mot Montanide, sargramostim (GM-CSF) eller filgrastim (G-CSF).
• Har en aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (d.v.s. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens) anses inte vara en form av systemisk behandling och är tillåten.
• Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller har pågående pneumonit.
• Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
• Patienter med känt humant immunbristvirus (HIV) och/eller historia av hepatit B- eller C-infektioner, eller kända för att vara positiva för hepatit B-antigen (HBsAg)/hepatit B-virus (HBV) DNA eller hepatit C-antikropp eller RNA är uteslutna. Aktiv hepatit C definieras av ett känt positivt Hep C Ab-resultat och kända kvantitativa HCV RNA-resultat som är större än analysens nedre detektionsgränser.
• har en historia eller aktuella bevis på något tillstånd, behandling eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studiens resultat, störa patientens deltagande under hela studiens varaktighet, eller som inte ligger i deltagarens intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning. Detta inkluderar alla allvarliga, interkurrenta, kroniska eller akuta sjukdomar, såsom hjärtsjukdom (New York Heart Association [NYHA] klass III eller IV), leversjukdom eller annan sjukdom som av utredaren betraktas som en omotiverad hög risk för läkemedelsbehandling .
• Har en känd psykiatrisk störning eller missbrukssjukdom som skulle störa deltagarens förmåga att samarbeta med studiens krav.
• För kvinnliga försökspersoner: Försökspersonen är gravid eller ammar eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av studien, med början med screeningbesöket till och med 30 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.
• Har genomgått en allogen vävnad/fast organtransplantation.
• Har fått transfusion av blodprodukter (inklusive blodplättar eller röda blodkroppar) eller administrering av kolonistimulerande faktorer (exklusive GM-CSF, men inklusive G-CSF eller rekombinant erytropoietin) inom 4 veckor före första studiebehandlingen.

Ytterligare uteslutningskriterier för utvalda tumörtyper:

(i). CRC: Ingen (ii). OvC: Ingen (iii). SCLC: Blandad SCLC (iv). TNBC: Ingen (v). AML:

1. Planerad/förväntad HSCT (autolog eller allogen, med vilken grad av matchande donator som helst); akut promyelocytisk leukemi (APL; M3 eller någon morfologisk och molekylär variant, inklusive); historia eller aktuell diagnos av CNS-leukemi

2. Återfall (andra linjen) patienter

   • OBS: Patienter som fick någon kemoterapi ("3 + 7" eller liknande kemoterapiregim) i upp till 2 cykler under initial induktionsterapi i första linjen och därefter omedelbart sömlöst bytt till HMA är berättigade.