Galinpepimut-S i kombination med Pembrolizumab hos patienter med udvalgte avancerede kræftformer

Inklusionskriterier:

• Er villig og i stand til at forstå og give underskrevet informeret samtykke til undersøgelsen, der opfylder IRB-retningslinjerne
• Mandlige eller kvindelige patienter >18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke
• Histologisk eller cytologisk bekræftede fremskredne eller metastatiske solide tumorer, som har sygdomsprogression efter behandling med tilgængelige behandlinger for metastatisk sygdom, som vides at give klinisk fordel, eller er intolerante over for behandling, eller nægter standardbehandling i forbindelse med den særlige behandlingslinje eller , specifikt for AML, demonstrerer som deres bedste respons efter 4 cyklusser med HMA-terapi status som "delvis respons" i henhold til European LeukemiaNet (ELN) kriterier og opfylder de yderligere specificerede krav for den kohorte af undersøgelsen, de vil tilmelde sig.
• Alle patienter i de solide tumorarme vil blive testet for WT1-ekspression via IHC i deres oprindelige primære tumor ELLER nylige biopsi af metastatisk sygdom på tidspunktet for screening for undersøgelsesindtræden. Specifikt for AML vil patienter blive testet for WT1-ekspression via IHC i deres leukæmi-blaster enten i BM eller PB. Vurdering af WT1-ekspressionspositivitet vil blive udført via central gennemgang før studiestart.
• Patienter kan have modtaget et specifikt maksimalt tilladt antal tidligere behandlingslinjer for metastatisk sygdom, som følger: CRC: 2 eller 3 linjer; OvC: 1 eller 2 linjer; SCLC: 1 linie; TNBC: 1 linie; og AML: 1 linje (allo-SCT-berettiget status ikke tilladt)
• For solide tumorarme: patienter skal målebar sygdom baseret på RECIST v1.1 som bestemt af det lokale undersøgelsesteam.

• For AML-armen er berettigelse defineret som:

  1. Tidligere frontlinje (1. linje) med HMA'er siden den første AML-diagnose;
  2. Forudgående cytoreduktiv behandling med hydroxyurinstof eller leukaferese på tidspunktet for den første diagnose, med efterfølgende øjeblikkelig problemfri overgang til HMA-behandling
  3. Anamnese med tidlig induktionssvigt efter indledende behandling med op til 2 cyklusser af standard kemoterapi ("7+3" eller lignende regime), med efterfølgende øjeblikkelig problemfri overgang til HMA-behandling, så længe patienterne har opnået PR som deres bedst observerbare respons efter 4 cyklusser af HMA-terapi; HMA-terapi fortsætter i hele forsøgsperioden.
• Opløsning af toksicitetseffekt(er) fra seneste tidligere kemoterapi til grad 1 eller mindre (undtagen alopeci). Hvis patienten fik større operation eller strålebehandling på > 30 Gy, skal de være kommet sig over toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen.
• (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
• For kvinder i den fødedygtige alder, aftale om at bruge passende prævention (abstinens, hysterektomi, bilateral ooforektomi, bilateral tubal ligering, oral prævention, spiral eller brug af kondomer eller mellemgulv)
• Mandlige patienter i den fødedygtige alder skal indvillige i at bruge en passende præventionsmetode, startende med den første dosis af undersøgelsesterapien indtil 4 måneder efter den sidste undersøgelsesbehandling.

• Har tilstrækkelig organfunktion som defineret:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500/µL
  • Blodplader ≥100.000/µL
  • Hæmoglobin (Hb) ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/L (NB: Hb-kriteriet skal være opfyldt uden erythropoietin-afhængighed og uden pakkede røde blodlegemer inden for de sidste 2 uger)
  • Kreatinin ≤1,5 ​​× øvre normalgrænse (ULN) ELLER Målt eller beregnet kreatininclearance (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl) ≥30 mL/min for forsøgspersoner med kreatininniveauer >1,5 × institutionel ULN
  • Total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN ELLER direkte bilirubin ≤ULN for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer >1,5 × ULN
  • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN ELLER ≤5 × ULN for forsøgspersoner med levermetastaser
  • Internationalt normaliseret ratio (INR) ELLER protrombintid (PT) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, medmindre forsøgspersoner får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område for den påtænkte brug af antikoagulantia

Yderligere inklusionskriterier for udvalgte tumortyper:

(i). Colorectal cancer (tredje/fjerde linje)

• Histologisk eller cytologisk dokumenteret adenokarcinom i colon eller rektum på tidspunktet for den første præsentation.
• Metastatisk CRC med dokumenteret sygdomsprogression (i henhold til standardkriterier) efter den sidste administration af standardterapier eller intolerance over for standardterapier (og godkendte behandlinger skal have inkluderet alt det følgende: fluoropyrimidin, oxaliplatin, irinotecan, bevacizumab og, hvis KRAS vildtype, cetuximab eller panitumumab). Tidligere brug af og svigt efter regorafenib eller trifluridin/tipiracil er tilladt, men ikke påbudt.

(ii). OvC (anden/tredje linje)

• Histologisk diagnosticeret ovarie-, æggeleder- eller primær peritonealcancer på tidspunktet for den første præsentation.
• Patienterne vil enten have fået tilbagefald eller være sygdomsresistente over for deres tidligere behandling. Intervalkirurgi er tilladt, men patienter skal have objektive tegn på sygdom på computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), med samtidig CA-125-stigning og/eller biopsi, der viser OvC (kun ved tilbagevendende sygdom).
• Patienter skulle have modtaget platinholdig kemoterapi og være blevet udpeget som værende med platin-refraktær eller -resistent sygdom. Derudover skulle alle kvalificerede forsøgspersoner enten have modtaget (eller blevet tilbudt) bevacizumab-behandling, og dem med BRCA-kimlinjemutationer (gBRCA mut) skulle have været tilbudt behandling med poly-ADP-ribosepolymerase (PARP)-hæmmere (olaparib, rucaparib eller niraparib).

(iii). SCLC (anden linje)

• Histologisk eller cytologisk bekræftet SCLC baseret på biopsi af tumoren ved indledende præsentation.
• Asymptomatiske eller behandlede hjernemetastaser er tilladt.
• Patienter skal have målbar sygdom (ved CT eller MR), efter at de udviklede sig eller var resistente over for 1 tidligere systemisk behandling.

(iv). TNBC (anden linje)

• Histologisk dokumenteret metastatisk brystcarcinom med tredobbelt negativ receptorstatus.
• TNBC-status er defineret som østrogen- og progesteronreceptor negativ af IHC og human epidermal vækstfaktor receptor 2 [HER2] negativ af IHC OG HER2-gen ikke-amplificeret ved fluorescens in situ hybridisering [FISH], i henhold til standardkriterier. Patienter, der er svagt positive for østrogen- eller progesteronreceptoren (dvs. < 5%) er kvalificerede.
• Patienter skal have målbar sygdom (ved CT eller MR), efter at de udviklede sig eller var resistente over for 1 tidligere systemisk behandling.

• Patienter har gennemgået andenlinjebehandling efter resterende eller tilbagevendende sygdom efter førstelinjebehandling. Sidstnævnte kan have omfattet:

  1. Neoadjuverende behandling, hvis makroskopisk sygdom stadig var til stede efter operationen ELLER
  2. Adjuverende behandling, men kun hvis det makroskopiske tilbagefald opstod > 6 måneder fra starten af ​​studiebehandlingen med pembrolizumab.

  (v). AML

• Patologisk eller morfologisk bekræftet de novo eller sekundær AML på tidspunktet for den første diagnose.
• Opnåelse af ikke bedre end morfologisk PR, som oprindeligt defineret af AML Working Group-kriterierne (Cheson et al, 2003), og også citeret i de nyere ELN-kriterier (Döhner et al, 2010), mens de var på aktiv behandling med HMA'er.
• AML-patienter er kun kvalificerede, hvis de modtog førstelinjebehandling med HMA'er (decitabin eller azacytidin) i 4 cyklusser og kun opnåede PR i slutningen af ​​cyklus 4.
• AML-patienter skal forblive i HMA-behandling under hele forsøget.

Ekskluderingskriterier:

• Tilstedeværelse af sygdom, der er egnet til lokal eller regional terapi administreret med helbredende hensigt.

• Har tidligere modtaget systemisk anti-cancerterapi, inklusive forsøgsmidler inden for 4 uger før behandling.

  • N.B.: Deltagerne skal være kommet sig fra alle AE'er på grund af tidligere behandlinger til ≤Grade 1 eller baseline. Deltagere med ≤Grade 2 neuropati kan være kvalificerede.
  • N.B.: Hvis forsøgspersonen gennemgik en større operation, skal vedkommende være kommet sig tilstrækkeligt over toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Har modtaget forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter start af studiebehandling. Forsøgspersoner skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke have behov for kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (≤2 ugers strålebehandling) til ikke-CNS-sygdom.
• Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-inhiberende T-cellereceptor (f.eks. CTLA-4, OX 40, CD137 ) og blev afbrudt fra denne behandling på grund af en grad 3 eller højere immunrelateret bivirkning (irAE).
• Forsøgspersonen deltager i øjeblikket i et klinisk forsøg med et andet forsøgsmiddel og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første undersøgelsesbehandling.
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
• Har tidligere gennemgået allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation.
• Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Brugen af ​​fysiologiske doser af kortikosteroider kan godkendes efter samråd med sponsoren. Steroider taget som korttidsbehandling (≤ 7 dage) for antiemese er tilladt.

• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste 5 år, selvom den i øjeblikket er inaktiv eller usynlig.

  - N.B.: Specifikt er AML-patienter med tidligere myelodysplastiske syndromer eller myeloproliferative neoplasmer ikke udelukket. Deltagere i en hvilken som helst af undersøgelsesarme (faste tumorer eller AML) med basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ (f.eks. brystcarcinom, livmoderhalskræft in situ), som har gennemgået potentielt helbredende behandling, samt patienter med prostatacancer behandlet klinisk med "vagtsom afventning" er berettigede.

• Har kendte aktive CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk, at den gentagne billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreening), klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling i mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Har svær overfølsomhed (≥grad 3) over for pembrolizumab og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
• Har kendt overfølsomhed over for Montanide eller vaccineadjuvanser.
• Havde en tidligere klinisk signifikant systemisk allergisk reaktion over for Montanide, sargramostim (GM-CSF) eller filgrastim (G-CSF).
• Har en aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi ved binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.
• Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis.
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Personer med kendt humant immundefektvirus (HIV) og/eller historie med hepatitis B- eller C-infektioner eller kendt for at være positive for hepatitis B-antigen (HBsAg)/hepatitis B-virus (HBV) DNA eller hepatitis C-antistof eller RNA er udelukket. Aktiv hepatitis C er defineret ved et kendt positivt Hep C Ab-resultat og kendte kvantitative HCV RNA-resultater, der er større end de nedre grænser for detektion af assayet.
• Har en historie eller aktuelt bevis for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre patientens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i deltagerens bedste interesse at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse. Dette omfatter enhver alvorlig, interkurrent, kronisk eller akut sygdom, såsom hjertesygdom (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV), leversygdom eller anden sygdom, der af investigator betragtes som en uberettiget høj risiko for forsøgsmedicinsk behandling .
• Har en kendt psykiatrisk eller stofmisbrugslidelse, der ville forstyrre deltagerens evne til at samarbejde med kravene i undersøgelsen.
• For kvindelige forsøgspersoner: Forsøgspersonen er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget indtil 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Har fået transplanteret allogen væv/fast organ.
• Har modtaget transfusion af blodprodukter (inklusive blodplader eller røde blodlegemer) eller administration af kolonistimulerende faktorer (eksklusive GM-CSF, men inklusive G-CSF eller rekombinant erythropoietin) inden for 4 uger før første undersøgelsesbehandling.

Yderligere ekskluderingskriterier for udvalgte tumortyper:

(jeg). CRC: Ingen (ii). OvC: Ingen (iii). SCLC: Blandet SCLC (iv). TNBC: Ingen (v). AML:

1. Planlagt/forventet HSCT (autolog eller allogen, med en hvilken som helst grad af matchdonor); akut promyelocytisk leukæmi (APL; M3 eller enhver morfologisk og molekylær variant, inklusive); historie eller nuværende diagnose af CNS leukæmi

2. Recidiverende (anden linje) patienter

   • N.B.: Patienter, der modtog nogen form for kemoterapi ("3 + 7" eller lignende kemoterapiregimen) i op til 2 cyklusser under indledende induktionsterapi i førstelinje-indstillingen og efterfølgende øjeblikkeligt problemfrit skiftede til HMA'er, er kvalificerede.