Sikkerhet og effekt av genterapi av sigdcellesykdommen ved transplantasjon av en autolog CD34+-anriket cellefraksjon som inneholder CD34+-celler transdusert ex vivo med den GLOBE1 lentivirale vektoren som uttrykker βAS3-globin-genet hos pasienter med sigdcellesykdom (DREPAGLOBE) (DREPAGLOBE)

Inklusjonskriterier:

• - Alder 12-20 år
• Diagnose av HbSS eller S-beta null-thalassemi ved Hb-elektroforese eller genetisk analyse.

• Klinisk historie eller pågående bevis på alvorlig sigdcelleanemi med én ELLER flere av følgende kliniske komplikasjoner som viser alvorlighetsgraden av sykdommen:

  • Minst 3 vaso-okklusive kriser som krever sykehusinnleggelse, under hydroksyurea eller transfusjon, innen 2 år før påmelding
  • Ett alvorlig akutt brystsyndrom (ACS) innlagt på intensivavdeling
  • Minst 2 episoder av ACS i løpet av de siste 3 årene), inkludert en under HU.
  • Akutt priapisme (minst 2 episoder > 3 timer i det foregående året eller året før starten av et vanlig transfusjonsprogram), ELLER stamming priapisme ≥ 1 per uke under sigdcellebehandling (HU, transfusjon eller flebotomi).
  • Cerebral vaskulopati bekreftet av MRA (magnetisk resonansangiografi) uten Moya-moya
  • Tilstedeværelse av sigdcellekardiomyopati dokumentert ved doppler-ekkokardiografi (venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) <55 % OG trikuspidal regurgitasjonshastighet >2,5m/s på hjerteekkokardiograf),
  • Trikuspidal regurgitasjonshastighet >2,8m/s på hjerteekkokardiograf uten pulmonal hypertensjon bekreftet ved høyre hjertekateterisering (mPAP<25mmHg)
• Mislykket behandling med hydroksyurea (HU), var ikke i stand til å tolerere HU-behandling, eller, hvis 18 år eller eldre, aktivt har valgt å ikke ta den anbefalte daglige HU-kuren. Utilstrekkelig klinisk respons på HU, definert som ett av følgende utfall, mens på HU i minst 3 måneder: 2 eller flere akutte sigdsmertekriser som krever sykehusinnleggelse, ingen økning i Hb >1,5 gm/dl fra pre-HU baseline eller krever transfusjon for å opprettholde Hb > 6,0 gm/dL, hadde en episode med ACS til tross for tilstrekkelig støttende omsorgstiltak.
• Karnovsky/Lansky ytelsespoeng ≥ 60 %
• Seksuelt aktive pasienter må være villige til å bruke en akseptabel metode for dobbelbarriereprevensjon i minst 12 måneder etter infusjon (utover 12 måneder etter utrederens skjønn)

Ekskluderingskriterier:

• Kromosomale (karyotyping) eller molekylære anomalier (oppdaget av NGS) (dvs. 7 kromosomal monosomi)
• Eksistensen av en matchet søskendonor
• Pasienter som har startet ny behandling for SCD innen 6 måneder etter påmelding
• Hematologisk evaluering: Leukopeni (WBC < 3000 µL) (en cours) eller nøytropeni (ANC < 1000 µL) eller trombocytopeni (blodplateantall < 100 000 µL) (ikke på grunn av en erytrofereseprosedyre)
• PT/INR eller PTT > 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN) eller klinisk signifikant blødningsforstyrrelse
• Evalueringer innen 6 måneder før screeningbesøk:
• ALT eller AST > 3 ganger ULN
• Mistanke om levercirrhose på ekkografi, CT-skanning eller MR OG bekreftet av histologi
• Hjerteevaluering: LVEF < 40 % ved hjerteekkokardiogram eller ved MUGA-skanning
• Hjerneslag med betydelige CNS-følger, dvs. Rankin > 2
• Lungeinterstitiell infiltrat OG tvungen vitalkapasitet mindre enn 70 % OG DLCO mindre enn 60 % ved steady state
• Bekreftet pulmonal hypertensjon definert ved en kateterisering av høyre hjerte (PAPm>25 mmHg). Høyre hjertekateterisering er nødvendig hvis trikuspidal regurgitasjonshastighet >2,8m/s på hjerteekkokardiograf ELLER >2,5m/s med en unormal Brain Natriuretic Peptide-dose eller en viktig reduksjon i transkutan Hb O2-metning i løpet av 6-minutters gangtesten.
• Seropositivitet for HIV (humant immunsviktvirus), HCV (hepatitt C-virus), HTLV-1 (humant T-lymfotropt virus), eller aktivt hepatitt B-virus, eller aktiv infeksjon med CMV eller parvovirus B19, basert på positiv blod-PCR.
• Graviditet eller amming hos en kvinne etter fødselen
• Enhver nåværende kreft eller tidligere historie med en ondartet sykdom, med unntak av kurativt behandlet ikke-melanom hudkreft
• Nærmeste familiemedlem med etablert eller mistenkt familiært kreftsyndrom
• Diagnostisering av betydelig psykiatrisk lidelse hos forsøkspersonen som alvorlig kunne hindret muligheten til å delta i studien
• Pasienter som sviktet tidligere HSCT og er alvorlig syke
• Enhver klinisk signifikant aktiv infeksjon
• Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesmiddel innen 30 dager etter screening
• Enhver tilstand, basert på perspektivet til den medisinske monitoren og den behandlende etterforskeren, som kan føre til økt sikkerhetsrisiko eller manglende evne til å overholde protokollen