Sicherheit und Wirksamkeit der Gentherapie der Sichelzellanämie durch Transplantation einer autologen, mit CD34+ angereicherten Zellfraktion, die CD34+-Zellen enthält, die ex vivo mit dem lentiviralen GLOBE1-Vektor transduziert wurden, der das βAS3-Globin-Gen bei Patienten mit Sichelzellanämie exprimiert (DREPAGLOBE) (DREPAGLOBE)

Einschlusskriterien:

• - Alter 12-20 Jahre
• Diagnose von HbSS oder S-beta-Null-Thalassämie durch Hb-Elektrophorese oder genetische Analyse.

• Klinische Vorgeschichte oder anhaltende Anzeichen einer schweren Sichelzellenanämie mit einer ODER mehreren der folgenden klinischen Komplikationen, die die Schwere der Erkrankung belegen:

  • Mindestens 3 vasookklusive Krisen, die einen Krankenhausaufenthalt unter Hydroxyharnstoff oder Transfusion erfordern, innerhalb von 2 Jahren vor der Einschreibung
  • Ein schweres akutes Brustsyndrom (ACS) wurde auf der Intensivstation hospitalisiert
  • Mindestens 2 Episoden von ACS innerhalb der letzten 3 Jahre), darunter eine unter HU.
  • Akuter Priapismus (mindestens 2 Episoden > 3h im Vorjahr oder im Jahr vor Beginn eines regulären Transfusionsprogramms) ODER stotternder Priapismus ≥ 1 pro Woche unter Sichelzelltherapie (HU, Transfusion oder Aderlass).
  • Zerebrale Vaskulopathie bestätigt durch MRA (Magnetresonanzangiographie) ohne Moya-moya
  • Vorhandensein einer Sichelzellen-Kardiomyopathie, dokumentiert durch Doppler-Echokardiographie (linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 55 % UND Geschwindigkeit der Trikuspidalinsuffizienz > 2,5 m/s im Herz-Echokardiographen),
  • Geschwindigkeit der Trikuspidalinsuffizienz > 2,8 m/s im Herzechokardiogramm ohne pulmonale Hypertonie, bestätigt durch Rechtsherzkatheter (mPAP < 25 mmHg)
• Hydroxyharnstoff (HU)-Therapie fehlgeschlagen sind, die HU-Therapie nicht vertragen haben oder, wenn Sie 18 Jahre oder älter sind, aktiv die Entscheidung getroffen haben, das empfohlene tägliche HU-Regime nicht einzunehmen. Unzureichendes klinisches Ansprechen auf HU, definiert als eines der folgenden Ergebnisse, während einer HU von mindestens 3 Monaten: 2 oder mehr akute Sichelschmerzkrisen, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern, kein Anstieg des Hb > 1,5 g/dl gegenüber dem Ausgangswert vor HU oder erforderlich Transfusion zur Aufrechterhaltung eines Hb > 6,0 g/dl, hatte trotz angemessener unterstützender Maßnahmen eine ACS-Episode.
• Karnovsky/Lansky-Performance-Score ≥ 60 %
• Sexuell aktive Patienten müssen bereit sein, für mindestens 12 Monate nach der Infusion (über 12 Monate nach Ermessen des Prüfarztes) eine akzeptable Methode der Doppelbarriere-Verhütung anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

• Chromosomale (Karyotypisierung) oder molekulare Anomalien (erkannt durch NGS) (z. B. 7 chromosomale Monosomie)
• Existenz eines passenden Geschwisterspenders
• Patienten, die innerhalb von 6 Monaten nach der Aufnahme eine neue Behandlung für SCD begonnen haben
• Hämatologische Untersuchung: Leukopenie (WBC < 3000 µL) (en cours) oder Neutropenie (ANC < 1000 µL) oder Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl < 100.000 µL) (nicht aufgrund eines Erythrophoreseverfahrens)
• PT/INR oder PTT > 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder klinisch signifikante Blutungsstörung
• Auswertungen innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening-Besuch:
• ALT oder AST > 3 mal ULN
• Verdacht auf Leberzirrhose in Echographie, CT-Scan oder MRT UND durch Histologie bestätigt
• Kardiale Beurteilung: LVEF < 40 % durch Herz-Echokardiogramm oder durch MUGA-Scan
• Schlaganfall mit signifikanten ZNS-Folgen, d. h. Rankin > 2
• Lungeninterstitielles Infiltrat UND forcierte Vitalkapazität unter 70 % UND DLCO unter 60 % im Steady State
• Bestätigte pulmonale Hypertonie, definiert durch eine Rechtsherzkatheterisierung (PAPm>25 mmHg). Eine Rechtsherzkatheterisierung ist erforderlich, wenn die Trikuspidalinsuffizienzgeschwindigkeit > 2,8 m/s auf dem Herzechokardiographen ODER > 2,5 m/s mit einer anormalen Dosierung des Brain Natriuretic Peptide oder einer signifikanten Abnahme der transkutanen Hb-O2-Sättigung während des 6-Minuten-Gehtests ist.
• Seropositivität für HIV (Human Immunodeficiency Virus), HCV (Hepatitis C Virus), HTLV-1 (Human T-lymphotropes Virus) oder aktives Hepatitis B Virus oder aktive Infektion durch CMV oder Parvovirus B19, basierend auf positiver Blut-PCR.
• Schwangerschaft oder Stillzeit bei einer Frau nach der Geburt
• Jeder aktuelle Krebs oder eine bösartige Erkrankung in der Vorgeschichte, mit Ausnahme von kurativ behandeltem hellem Hautkrebs
• Unmittelbares Familienmitglied mit einem nachgewiesenen oder vermuteten familiären Krebssyndrom
• Diagnose einer signifikanten psychiatrischen Störung des Probanden, die die Fähigkeit zur Teilnahme an der Studie ernsthaft beeinträchtigen könnte
• Patienten, bei denen eine frühere HSCT fehlgeschlagen ist und die schwer krank sind
• Jede klinisch signifikante aktive Infektion
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen nach dem Screening
• Jeder Zustand, basierend auf der Sichtweise des medizinischen Monitors und des behandelnden Prüfarztes, der zu einem erhöhten Sicherheitsrisiko oder der Unfähigkeit führen kann, das Protokoll einzuhalten