Innocuité et efficacité de la thérapie génique de la drépanocytose par transplantation d'une fraction cellulaire enrichie en CD34+ autologue contenant des cellules CD34+ transduites ex vivo avec le vecteur lentiviral GLOBE1 exprimant le gène de la globine βAS3 chez des patients atteints de drépanocytose (DREPAGLOBE) (DREPAGLOBE)

Critère d'intégration:

• - Âge 12-20 ans
• Diagnostic de l'HbSS ou de la thalassémie S-bêta zéro par électrophorèse de l'Hb ou analyse génétique.

• Antécédents cliniques ou preuves persistantes d'anémie falciforme sévère avec une OU plusieurs des complications cliniques suivantes démontrant la gravité de la maladie :

  • Au moins 3 crises vaso-occlusives nécessitant une hospitalisation, sous hydroxyurée ou transfusion, dans les 2 ans précédant l'inscription
  • Un syndrome thoracique aigu sévère (SCA) hospitalisé en unité de soins intensifs
  • Au moins 2 épisodes de SCA au cours des 3 années précédentes), dont un sous HU.
  • Priapisme aigu (au moins 2 épisodes > 3h dans l'année précédente ou dans l'année précédant le début d'un programme transfusionnel régulier), OU priapisme bégaiement ≥ 1 par semaine sous traitement drépanocytaire (HU, transfusion ou phlébotomie).
  • Vasculopathie cérébrale confirmée par ARM (angiographie par résonance magnétique) sans Moya-moya
  • Présence d'une cardiomyopathie drépanocytaire documentée par échocardiographie Doppler (fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 55 % ET vitesse de régurgitation tricuspide > 2,5 m/s à l'échocardiographie cardiaque),
  • Vitesse de régurgitation tricuspide > 2,8 m/s à l'échocardiographie cardiaque sans hypertension pulmonaire confirmée par cathétérisme cardiaque droit (mPAP < 25 mmHg)
• Échec du traitement à l'hydroxyurée (HU), incapable de tolérer le traitement à l'HU ou, si âgé de 18 ans ou plus, ont activement fait le choix de ne pas prendre le régime quotidien recommandé d'HU. Réponse clinique inadéquate à l'HU, définie comme l'un des résultats suivants, pendant au moins 3 mois : 2 crises aiguës de drépanocytose ou plus nécessitant une hospitalisation, aucune augmentation de l'Hb > 1,5 g/dl par rapport à la valeur initiale avant l'HU ou nécessitant transfusion pour maintenir une Hb > 6,0 g/dL, a eu un épisode de SCA malgré des mesures de soins de soutien adéquates.
• Score de performance de Karnovsky/Lansky ≥ 60 %
• Les patients sexuellement actifs doivent être disposés à utiliser une méthode acceptable de contraception à double barrière pendant au moins 12 mois après la perfusion (au-delà de 12 mois à la discrétion de l'investigateur)

Critère d'exclusion:

• Anomalies chromosomiques (caryotypage) ou moléculaires (détectées par NGS) (c'est-à-dire monosomie à 7 chromosomes)
• Existence d'un frère/sœur donneur compatible
• Patients ayant commencé un nouveau traitement pour la drépanocytose dans les 6 mois suivant l'inscription
• Bilan hématologique : Leucopénie (GB < 3000 µL) (en cours) ou neutropénie (ANC < 1000 µL) ou thrombocytopénie (numération plaquettaire < 100 000 µL) (non due à une procédure d'érythrophérèse)
• PT/INR ou PTT > 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou trouble hémorragique cliniquement significatif
• Évaluations dans les 6 mois précédant la visite de sélection :
• ALT ou AST > 3 fois LSN
• Foie Cirrhose suspectée à l'échographie, au scanner ou à l'IRM ET confirmée par l'histologie
• Évaluation cardiaque : FEVG < 40 % par échocardiogramme cardiaque ou par MUGA scan
• AVC avec séquelles importantes sur le SNC, c.-à-d. Rankin > 2
• Infiltrat interstitiel pulmonaire ET capacité vitale forcée inférieure à 70 % ET DLCO inférieure à 60 % à l'état d'équilibre
• Hypertension pulmonaire confirmée définie par un cathétérisme cardiaque droit (PAPm>25mmHg). Un cathétérisme cardiaque droit est nécessaire si la vitesse de régurgitation tricuspide > 2,8 m/s à l'échocardiographie cardiaque OU > 2,5 m/s avec un dosage anormal du peptide natriurétique cérébral ou une diminution importante de la saturation transcutanée en Hb O2 pendant le test de marche de 6 minutes.
• Séropositivité pour le VIH (virus de l'immunodéficience humaine), le VHC (virus de l'hépatite C), le HTLV-1 (virus T-lymphotrope humain) ou le virus de l'hépatite B actif, ou l'infection active par le CMV ou le parvovirus B19, sur la base d'une PCR sanguine positive.
• Grossesse ou allaitement chez une femme en post-partum
• Tout cancer actuel ou antécédent de maladie maligne, à l'exception d'un cancer de la peau non mélanome traité curativement
• Membre de la famille immédiate avec un syndrome de cancer familial établi ou suspecté
• Diagnostic d'un trouble psychiatrique important du sujet qui pourrait sérieusement entraver la capacité de participer à l'étude
• Patients qui ont échoué à une GCSH précédente et qui sont gravement malades
• Toute infection active cliniquement significative
• Participation à une autre étude clinique avec un médicament expérimental dans les 30 jours suivant le dépistage
• Toute condition, basée sur la perspective du moniteur médical et de l'investigateur traitant, qui peut entraîner un risque accru pour la sécurité ou une incapacité à se conformer au protocole