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Innocuité et efficacité de la thérapie génique de la drépanocytose par transplantation d'une fraction cellulaire enrichie en CD34+ autologue contenant des cellules CD34+ transduites ex vivo avec le vecteur lentiviral GLOBE1 exprimant le gène de la globine βAS3 chez des patients atteints de drépanocytose (DREPAGLOBE)

Une étude ouverte de phase 1/2 évaluant l'innocuité et l'efficacité de la thérapie génique de la drépanocytose par transplantation d'une fraction cellulaire enrichie en CD34+ autologue contenant des cellules CD34+ transduites ex vivo avec le vecteur lentiviral GLOBE1 exprimant le gène de la globine βAS3 (GLOBE1 βAS3 Cellules CD34+ autologues modifiées) chez les patients atteints de drépanocytose (SCD)

Sponsors

Commanditaire principal: Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

La source Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
Bref résumé

Le but de cette étude est d'évaluer l'innocuité et l'efficacité de la thérapie génique des Drépanocytose par greffe d'une fraction cellulaire enrichie en CD34+ autologue qui contient des cellules CD34+ transduites ex vivo avec le vecteur lentiviral GLOBE1 exprimant le βAS3 gène de la globine (GLOBE1 βAS3 Modified Autologous CD34+ Cells) chez les patients atteints de drépanocytose Maladie (SCD)

Situation globale Actif, ne recrute pas
Date de début 2019-11-12
Date d'achèvement 2024-01-01
Date d'achèvement principale 2022-07-28
Phase Phase 1/Phase 2
Type d'étude Interventionnel
Résultat primaire
Mesure Plage de temps
Incidence de la mortalité liée à la greffe jusqu'à 100 jours après le traitement
Incidence de la nécessité d'une greffe de moelle osseuse autologue de secours jusqu'à 100 jours après le traitement
Fréquence et sévérité des EI post-transplantation 6 mois après la greffe
Incidence des lentivirus compétents pour la réplication (RCL) dérivés de vecteurs 6 mois après la greffe
Incidence de malignité cliniquement détectable et/ou de dominance clonale anormale évaluée comme étant liée au traitement de l'étude 6 mois après la greffe
Résultat secondaire
Mesure Plage de temps
Concentration de neutrophiles 6 mois après la greffe
Concentration de plaquettes 6 mois après la greffe
Pourcentage HbAS3 6 mois après la greffe
Fréquence et gravité des événements indésirables 24 mois après la greffe
Absence de RCL (Lentivirus compétent pour la réplication) 24 mois après la greffe
Absence de malignité cliniquement détectable ou de dominance clonale anormale évaluée comme étant liée au traitement de l'étude 24 mois après la greffe
Expression protéique par le pourcentage d'Hb anti-falciformation 24 mois après la greffe
Inscription 6
État
Intervention

Type d'intervention: Génétique

Nom de l'intervention: DREPAGLOBE produit médicamenteux

La description: Chaque patient recevra une seule perfusion IV du produit médicamenteux DREPAGLOBE

Étiquette du groupe d'armements: DREPAGLOBE produit médicamenteux

Admissibilité

Critères:

Critère d'intégration: - - Âge 12-20 ans - Diagnostic de l'HbSS ou de la thalassémie S-bêta zéro par électrophorèse de l'Hb ou génétique une analyse. - Antécédents cliniques ou preuves persistantes d'anémie falciforme sévère avec un OU plusieurs des les complications cliniques suivantes démontrant la gravité de la maladie : - Au moins 3 crises vaso-occlusives nécessitant une hospitalisation, sous hydroxyurée ou transfusion, dans les 2 ans précédant l'inscription - Un syndrome thoracique aigu sévère (SCA) hospitalisé en unité de soins intensifs - Au moins 2 épisodes de SCA dans les 3 années précédentes), dont un sous HU. - Priapisme aigu (au moins 2 épisodes > 3h dans l'année précédente ou dans l'année avant le début d'un programme de transfusion régulière), OU bégaiement priapisme ≥ 1 par semaine sous traitement drépanocytaire (HU, transfusion ou phlébotomie). - Vasculopathie cérébrale confirmée par ARM (angiographie par résonance magnétique) sans Moya-moya - Présence de cardiomyopathie drépanocytaire documentée par échocardiographie Doppler (fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 55 % ET régurgitation tricuspide vitesse > 2,5 m/s à l'échocardiographie cardiaque), - Vitesse de régurgitation tricuspide > 2,8 m/s sur échocardiographe cardiaque sans hypertension pulmonaire confirmée par cathétérisme cardiaque droit (mPAP<25mmHg) - Échec du traitement par hydroxyurée (HU), incapable de tolérer le traitement par HU ou, si 18 ans d'âge ou plus, ont activement fait le choix de ne pas prendre l'HU quotidien recommandé régime. Réponse clinique inadéquate à l'HU, définie comme l'un des éléments suivants pendant au moins 3 mois sous HU : 2 crises aiguës de drépanocytose ou plus nécessitant une hospitalisation, pas d'augmentation de l'Hb > 1,5 g/dl par rapport au niveau de référence pré-HU ou nécessitant transfusion pour maintenir une Hb > 6,0 g/dL, a eu un épisode de SCA malgré une mesures de soins de support. - Score de performance Karnovsky/Lansky ≥ 60% - Les patients sexuellement actifs doivent être disposés à utiliser une méthode acceptable de double barrière contraception pendant au moins 12 mois après la perfusion (au-delà de 12 mois à la discrétion de l'enquêteur) Critère d'exclusion: - Anomalies chromosomiques (caryotypage) ou moléculaires (détectées par NGS) (c'est-à-dire 7 monosomie) - Existence d'un frère/sœur donneur compatible - Les patients qui ont commencé un nouveau traitement pour SCD dans les 6 mois suivant l'inscription - Bilan hématologique : Leucopénie (GB < 3000 µL) (en cours) ou neutropénie (ANC < 1000 µL) ou thrombocytopénie (numération plaquettaire < 100 000 µL) (non due à une procédure d'érythrophérèse) - PT/INR ou PTT > 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou cliniquement significatif trouble de saignement - Évaluations dans les 6 mois précédant la visite de sélection : - ALT ou AST > 3 fois LSN - Suspicion de cirrhose du foie à l'échographie, au scanner ou à l'IRM ET confirmée par l'histologie - Evaluation cardiaque : FEVG < 40% par échocardiogramme cardiaque ou par MUGA scan - AVC avec séquelles importantes sur le SNC, c'est-à-dire Rankin > 2 - Infiltrat interstitiel pulmonaire ET Capacité Vitale Forcée inférieure à 70 % ET DLCO inférieure supérieur à 60 % à l'état d'équilibre - Hypertension pulmonaire confirmée définie par un cathétérisme cardiaque droit (PAPm>25mmHg). Un cathétérisme cardiaque droit est nécessaire en cas d'insuffisance tricuspide vitesse > 2,8 m/s sur échocardiographe cardiaque OU > 2,5 m/s avec un cerveau anormal Dosage du peptide natriurétique ou diminution importante de la saturation transcutanée en Hb O2 pendant le test de marche de 6 minutes. - Séropositivité pour le VIH (virus de l'immunodéficience humaine), le VHC (virus de l'hépatite C), le HTLV-1 (virus T-lymphotrope humain), ou virus de l'hépatite B actif, ou infection active par le CMV ou parvovirus B19, sur la base d'une PCR sanguine positive. - Grossesse ou allaitement chez une femme en post-partum - Tout cancer actuel ou antécédent de maladie maligne, à l'exception de cancer de la peau non mélanome traité curativement - Membre de la famille immédiate avec un syndrome de cancer familial établi ou suspecté - Diagnostic de trouble psychiatrique important du sujet pouvant gravement entravé la possibilité de participer à l'étude - Patients qui ont échoué à une précédente HSCT et qui sont gravement malades - Toute infection active cliniquement significative - Participation à une autre étude clinique avec un médicament expérimental dans les 30 jours suivant dépistage - Toute condition, selon le point de vue du moniteur médical et de l'investigateur traitant, ce qui peut entraîner un risque accru pour la sécurité ou l'incapacité de se conformer au protocole

Le sexe:

Tout

Âge minimum:

12 ans

Âge maximum:

20 ans

Volontaires en santé:

Non

Officiel général
Nom de famille Rôle Affiliation
Pablo BARTULOCCI, MD & PhD Directeur d'études Service de médecine interne, Hôpital Henri-Mondor, Créteil, France.
Contact général Les informations de contact ne sont affichées que lorsque l'étude recrute des sujets.
Emplacement
Établissement: Department of Biotherapy, Necker-Enfants Malades Hospital
Pays d'implantation

France

Date de vérification

2022-09-01

Partie responsable

Type: Parrainer

A un accès étendu Non
Parcourir l'état
Nombre d'armes 1
Groupe d'armes

Étiquette: DREPAGLOBE produit médicamenteux

Type: Expérimental

La description: Le DREPAGLOBE est un produit de thérapie cellulaire génétiquement modifié qui se compose de cellules souches et progénitrices hématopoïétiques humaines CD34+ autologues enrichies en cellules CD34+ qui ont été transduites ex vivo avec le vecteur lentiviral GLOBE1 exprimant une β-globine anti-falciformation protéine (AS3) contenant trois substitutions d'acides aminés dans le gène de la β-globine de type sauvage.

Acronyme DREPAGLOBE
Informations sur la conception de l'étude

Allocation: N / A

Modèle d'intervention: Affectation à un seul groupe

Objectif principal: Traitement

Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

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