Veiligheid en werkzaamheid van gentherapie van de sikkelcelziekte door transplantatie van een autologe CD34+-verrijkte celfractie die CD34+-cellen bevat die ex vivo zijn getransduceerd met de GLOBE1 lentivirale vector die het βAS3-globinegen tot expressie brengt bij patiënten met sikkelcelziekte (DREPAGLOBE) (DREPAGLOBE)

Inclusiecriteria:

• - Leeftijd 12-20 jaar
• Diagnose van HbSS of S-beta nul-thalassemie door Hb-elektroforese of genetische analyse.

• Klinische voorgeschiedenis of aanhoudend bewijs van ernstige sikkelcelanemie met één of meer van de volgende klinische complicaties die de ernst van de ziekte aantonen:

  • Ten minste 3 vaso-occlusieve crises waarvoor ziekenhuisopname nodig was, onder hydroxyurea of ​​transfusie, binnen 2 jaar voorafgaand aan inschrijving
  • Eén ernstig acuut chest syndroom (ACS) opgenomen in het ziekenhuis op de intensive care
  • Minstens 2 afleveringen van ACS in de voorgaande 3 jaar), waaronder één onder HU.
  • Acuut priapisme (minstens 2 episodes > 3 uur in het voorgaande jaar of in het jaar voorafgaand aan de start van een regulier transfusieprogramma), OF stotterend priapisme ≥ 1 per week onder sikkelcelbehandeling (HU, transfusie of aderlaten).
  • Cerebrale vasculopathie bevestigd door MRA (magnetische resonantie angiografie) zonder Moya-moya
  • Aanwezigheid van sikkelcelcardiomyopathie gedocumenteerd door Doppler-echocardiografie (linkerventrikelejectiefractie (LVEF) <55% EN tricuspidalisregurgitatiesnelheid >2,5 m/s op cardiale echocardiograaf),
  • Tricuspidalisregurgitatiesnelheid >2,8 m/s op cardiale echocardiograaf zonder pulmonale hypertensie bevestigd door rechterhartkatheterisatie (mPAP<25 mmHg)
• Gefaalde hydroxyurea (HU)-therapie, HU-therapie niet konden verdragen, of, indien 18 jaar of ouder, actief de keuze hebben gemaakt om het aanbevolen dagelijkse HU-regime niet te nemen. Ontoereikende klinische respons op HU, gedefinieerd als een van de volgende uitkomsten, terwijl HU gedurende ten minste 3 maanden werd gebruikt: 2 of meer acute sikkelpijncrises waarvoor ziekenhuisopname nodig was, geen stijging van Hb >1,5 gm/dl ten opzichte van pre-HU baseline of vereist transfusie om Hb > 6,0 gm/dL te behouden, een episode van ACS gehad ondanks adequate ondersteunende zorgmaatregelen.
• Prestatiescore Karnovsky/Lansky ≥ 60%
• Seksueel actieve patiënten moeten bereid zijn om gedurende ten minste 12 maanden na de infusie een aanvaardbare methode van anticonceptie met dubbele barrière te gebruiken (langer dan 12 maanden ter beoordeling van de onderzoeker).

Uitsluitingscriteria:

• Chromosomale (karyotypering) of moleculaire anomalieën (gedetecteerd door NGS) (d.w.z. 7 chromosomale monosomie)
• Bestaan ​​van een gematchte broer of zus donor
• Patiënten die binnen 6 maanden na inschrijving met een nieuwe behandeling voor SCZ zijn begonnen
• Hematologische evaluatie: Leukopenie (WBC < 3000 µL) (en cours) of neutropenie (ANC < 1000 µL) of trombocytopenie (aantal bloedplaatjes < 100.000 µL) (niet als gevolg van een erytrofereseprocedure)
• PT/INR of PTT > 1,5 maal de bovengrens van normaal (ULN) of klinisch significante bloedingsstoornis
• Evaluaties binnen 6 maanden voorafgaand aan screeningsbezoek:
• ALT of AST > 3 keer ULN
• Verdenking levercirrose op echografie, CT-scan of MRI EN bevestigd door histologie
• Hartevaluatie: LVEF < 40% door cardiaal echocardiogram of door MUGA-scan
• Beroerte met significante gevolgen van het CZS, d.w.z. Rankin > 2
• Interstitieel longinfiltraat EN geforceerde vitale capaciteit minder dan 70% EN DLCO minder dan 60% bij steady state
• Bevestigde pulmonale hypertensie gedefinieerd door een rechterhartkatheterisatie (PAPm>25 mmHg). Katheterisatie van het rechterhart is vereist als tricuspidalisregurgitatiesnelheid >2,8 m/s op cardiale echocardiograaf OF >2,5 m/s met een abnormale dosis Brain Natriuretic Peptide of een belangrijke afname van de transcutane Hb O2-saturatie tijdens de 6 minuten looptest.
• Seropositiviteit voor HIV (Human Immunodeficiency Virus), HCV (Hepatitis C Virus), HTLV-1 (Human T-Lymphotropic Virus), of actief Hepatitis B Virus, of actieve infectie door CMV of parvovirus B19, op basis van positieve PCR in het bloed.
• Zwangerschap of borstvoeding bij een postpartumvrouw
• Elke huidige kanker of voorgeschiedenis van een kwaadaardige ziekte, met uitzondering van curatief behandelde niet-melanome huidkanker
• Direct familielid met een vastgesteld of vermoed familiair kankersyndroom
• Diagnose van een significante psychiatrische stoornis van de proefpersoon die de mogelijkheid om deel te nemen aan het onderzoek ernstig zou kunnen belemmeren
• Patiënten bij wie eerdere HSCT is mislukt en die ernstig ziek zijn
• Elke klinisch significante actieve infectie
• Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen na screening
• Elke aandoening, gebaseerd op het perspectief van de medische monitor en behandelend onderzoeker, die kan leiden tot een verhoogd veiligheidsrisico of het onvermogen om te voldoen aan het protocol