Segurança e Eficácia da Terapia Gênica da Doença Falciforme por Transplante de Fração Celular Autóloga Enriquecida em CD34+ que Contém Células CD34+ Transduzidas ex Vivo Com o Vetor Lentiviral GLOBE1 Expressando o Gene da Globina βAS3 em Pacientes com Doença Falciforme (DREPAGLOBE) (DREPAGLOBE)

Critério de inclusão:

• - Idade 12-20 anos
• Diagnóstico de HbSS ou talassemia S-beta zero por eletroforese de Hb ou análise genética.

• História clínica ou evidência contínua de anemia falciforme grave com uma OU mais das seguintes complicações clínicas demonstrando a gravidade da doença:

  • Pelo menos 3 crises vaso-oclusivas exigindo hospitalização, sob hidroxiureia ou transfusão, dentro de 2 anos antes da inscrição
  • Uma síndrome torácica aguda grave (SCA) internada em unidade de terapia intensiva
  • Pelo menos 2 episódios de SCA nos últimos 3 anos), incluindo um em HU.
  • Priapismo agudo (pelo menos 2 episódios > 3h no ano anterior ou no ano anterior ao início de um programa de transfusão regular), OU priapismo gago ≥ 1 por semana em tratamento falciforme (HU, transfusão ou flebotomia).
  • Vasculopatia cerebral confirmada por ARM (angiografia por ressonância magnética) sem Moya-moya
  • Presença de cardiomiopatia falciforme documentada por ecocardiografia Doppler (fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <55% E velocidade de regurgitação tricúspide >2,5m/s no ecocardiograma cardíaco),
  • Velocidade de regurgitação tricúspide >2,8m/s no ecocardiograma cardíaco sem hipertensão pulmonar confirmada por cateterismo cardíaco direito (mPAP<25mmHg)
• Falha na terapia com hidroxiuréia (HU), incapaz de tolerar a terapia com HU ou, se tiver 18 anos de idade ou mais, optou ativamente por não seguir o regime diário recomendado de HU. Resposta clínica inadequada à HU, definida como qualquer um dos seguintes desfechos, enquanto em HU por pelo menos 3 meses: 2 ou mais crises agudas de dor falciforme exigindo hospitalização, sem aumento de Hb > 1,5 gm/dl desde o início da HU ou requer transfusão para manter Hb > 6,0 gm/dL, teve um episódio de SCA apesar de medidas de suporte adequadas.
• Pontuação de desempenho de Karnovsky/Lansky ≥ 60%
• Pacientes sexualmente ativas devem estar dispostas a usar um método aceitável de contracepção de barreira dupla por pelo menos 12 meses após a infusão (além de 12 meses, a critério do investigador)

Critério de exclusão:

• Anomalias cromossômicas (cariotipagem) ou moleculares (detectadas por NGS) (ou seja, 7 monossomia cromossômica)
• Existência de irmão doador compatível
• Pacientes que iniciaram novo tratamento para SCD dentro de 6 meses após a inscrição
• Avaliação hematológica: Leucopenia (WBC < 3.000 µL) (en cours) ou neutropenia (ANC < 1.000 µL) ou trombocitopenia (contagem de plaquetas < 100.000 µL) (não devido a um procedimento de eritroforese)
• PT/INR ou PTT > 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN) ou distúrbio hemorrágico clinicamente significativo
• Avaliações dentro de 6 meses antes da visita de triagem:
• ALT ou AST > 3 vezes LSN
• Suspeita de cirrose hepática em ecografia, tomografia computadorizada ou ressonância magnética E confirmada por histologia
• Avaliação cardíaca: FEVE < 40% por ecocardiograma cardíaco ou por MUGA scan
• AVC com sequelas significativas do SNC, ou seja, Rankin > 2
• Infiltrado intersticial pulmonar E Capacidade Vital Forçada menor que 70% E DLCO menor que 60% em estado estacionário
• Hipertensão pulmonar confirmada definida por cateterismo cardíaco direito (PAPm>25mmHg). Cateterismo cardíaco direito é necessário se velocidade de regurgitação tricúspide >2,8m/s no ecocardiograma cardíaco OU >2,5m/s com uma dosagem anormal de Peptídeo Natriurético Cerebral ou uma diminuição importante na saturação transcutânea de Hb O2 durante o teste de caminhada de 6 minutos.
• Soropositividade para HIV (Vírus da Imunodeficiência Humana), HCV (Vírus da Hepatite C), HTLV-1 (Vírus T-Linfotrópico Humano) ou Vírus da Hepatite B ativo, ou infecção ativa por CMV ou parvovírus B19, com base em PCR de sangue positivo.
• Gravidez ou amamentação em uma mulher no pós-parto
• Qualquer câncer atual ou história prévia de doença maligna, com exceção de câncer de pele não melanoma tratado curativamente
• Membro imediato da família com Síndrome de Câncer Familiar estabelecida ou suspeita
• Diagnóstico de transtorno psiquiátrico significativo do sujeito que poderia impedir seriamente a capacidade de participar do estudo
• Pacientes que falharam no TCTH anterior e estão gravemente doentes
• Qualquer infecção ativa clinicamente significativa
• Participação em outro estudo clínico com um medicamento experimental dentro de 30 dias após a triagem
• Qualquer condição, com base na perspectiva do monitor médico e do investigador responsável pelo tratamento, que possa levar a um aumento do risco de segurança ou incapacidade de cumprir o protocolo