En studie som evaluerer platina-pemetrexed-atezolizumab (+/-Bevacizumab) for pasienter med stadium IIIB/IV ikke-plateepitel, ikke-småcellet lungekreft med EGFR-mutasjoner, ALK-omorganisering eller ROS1-fusjon som utvikler seg etter målrettede terapier (GFPC 06-2018)

Inklusjonskriterier:

• Pasient over 18 år
• Subjekt tilknyttet et passende trygdesystem
• Signert informert samtykke før prøverelaterte aktiviteter og i henhold til lokale retningslinjer
• ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1
• Histologisk eller cytologisk bekreftet, stadium IIIB/IV ikke-squamous NSCLC (i henhold til Union Internationale contre le Cancer/American Joint Committee on Cancer staging system, 7. utgave).
• Pasienter med en sensibiliserende mutasjon i EGFR-genet må ha opplevd sykdomsprogresjon (under eller etter behandling) eller intoleranse mot behandling med en eller flere EGFR TKI-er, slik som erlotinib, gefitinib, osimertinib eller en annen EGFR TKI som er egnet for behandling av EGFR-mutant NSCLC. Pasienter med stadium IIIB måtte ikke kunne opereres (det betyr ikke kvalifisert for radiokjemoterapi etterfulgt av vedlikeholdsbehandling med Durvalumab)
• Pasient med et ALK-fusjonsonkogen (bekreftet i lokalt laboratorium) må ha opplevd sykdomsprogresjon (under eller etter behandling) eller intoleranse overfor behandling med en eller flere ALK-hemmere (dvs. crizotinib, alectinib, ceritinib) som er egnet for behandling av NSCLC hos pasienter har et ALK-fusjonsonkogen
• Pasient med et ROS1-fusjonsonkogen (bekreftet i lokalt laboratorium) må ha opplevd sykdomsprogresjon (under eller etter behandling) eller intoleranse overfor behandling med en eller flere ROS-hemmere (dvs. crizotinib) som er egnet for behandling av NSCLC hos pasienter som har en ROS1 fusjonsonkogen
• Ingen tidligere kjemoterapibehandling for stadium IV ikke-plateepitel NSCLC bortsett fra hvis mindre enn 3 sykluser, med behandlingsfritt intervall på minst 1 år fra C1 siden siste kjemoterapi
• Pasient som tidligere har fått neo-adjuvant, adjuvant kjemoterapi, strålebehandling eller kjemoradioterapi med kurativ hensikt for ikke-metastatisk sykdom, må ha opplevd et behandlingsfritt intervall på minst 6 måneder fra C1 siden siste kjemoterapi, strålebehandling eller kjemoradioterapi

• Pasient med en historie med asymptomatiske CNS-metastaser er kvalifisert, forutsatt at han oppfyller alle følgende kriterier:

  • Kun supratentoriale og cerebellare metastaser tillatt (dvs. ingen metastaser til mellomhjernen, pons, medulla eller ryggmarg)
  • Ingen pågående behov for kortikosteroider som terapi for CNS-sykdom
  • Ingen stereotaktisk stråling innen 7 dager eller helhjernestråling innen 14 dager før inkludering
• Målbar sykdom, som definert av RECIST v1.1
• Tilstrekkelig hematologisk funksjon og endeorganfunksjon, definert av følgende laboratorium
• Adekvat prevensjonsmetode under behandlingsperioden og minst 5 måneder etter siste dose atezolizumab eller 6 måneder etter siste dose med kjemoterapi

Ekskluderingskriterier:

Kreftspesifikke eksklusjoner

• Aktive CNS-metastaser som bestemt ved CT- eller magnetisk resonanstomografi (MRI)-evaluering under screening og tidligere radiografiske vurderinger
• Ryggmargskompresjon ikke endelig behandlet med kirurgi og/eller stråling eller tidligere diagnostisert og behandlet ryggmargskompresjon uten bevis for at sykdommen har vært klinisk stabil i > eller = 2 uker før C1
• Leptomeningeal sykdom (tilstedeværelse av kreftceller i cerebral CSF eller MR med leptomeningeal lesjon sterkt mistenkt for leptomeningeal sykdom)
• Ukontrollert tumorrelatert smerte
• Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatte dreneringsprosedyrer (en gang i måneden eller oftere); Pasienter med inneliggende katetre (f.eks. PleurX) er tillatt.
• Ukontrollert eller symptomatisk hyperkalsemi (>1,5 mmol/L ionisert kalsium eller kalsium >12 mg/dL eller korrigert serumkalsium > ULN)
• Andre maligniteter enn NSCLC innen 5 år før C1, med unntak av de med en ubetydelig risiko for metastasering eller død behandlet med forventet kurativt resultat (som adekvat behandlet karsinom in situ i livmorhalsen, basal- eller plateepitelkreft, lokalisert prostatakreft behandlet kirurgisk med kurativ hensikt, duktalt karsinom in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensikt)

Generelle medisinske unntak

• Kvinner som er gravide, ammer eller har til hensikt å bli gravide under studien
• Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner mot kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner
• Kjent overfølsomhet eller allergi mot biofarmasøytiske midler produsert i eggstokkceller fra kinesisk hamster eller en hvilken som helst komponent i atezolizumab-formuleringen

• Anamnese med autoimmun sykdom, inkludert men ikke begrenset til myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatose, Sjogrens syndrom, B, scarré vaskulitt eller glomerulonefritt

  • Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose på en stabil dose av skjoldbruskkjertelerstatningshormon er kvalifisert for denne studien.
  • Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus på en stabil dose insulin er kvalifisert for denne studien
  • Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med dermatologiske manifestasjoner er kun tillatt forutsatt at de oppfyller følgende betingelser:
  • Utslett må dekke mindre enn 10 prosent av kroppsoverflaten (BSA).
  • Ingen akutte forverringer av underliggende tilstand i løpet av de siste 12 månedene (krever ikke PUVA [psoralen pluss ultrafiolett A-stråling], metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere, høypotente eller orale steroider)
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert pneumonitt, idiopatisk pneumonitt eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av CT-skanning av brystet; Anamnese med strålingspneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt.
• Positiv test for HIV. Alle pasienter vil bli testet for HIV før C1 inn i studien; Pasienter som tester positive for HIV vil bli ekskludert fra studien.
• Pasienter med aktiv hepatitt B (kronisk eller akutt; definert som å ha en positiv hepatitt B overflateantigen [HBsAg] test ved screening) eller hepatitt C. Pasienter med tidligere hepatitt B virus (HBV) infeksjon eller løst HBV infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B kjerneantistoff [HBcAb] og fravær av HBsAg) er kun kvalifisert hvis de er negative for HBV DNA. Pasienter som er positive for hepatitt C-virus (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis PCR er negativ for HCV RNA.
• Aktiv tuberkulose
• Alvorlige infeksjoner innen 4 uker før C1, inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse
• Mottok terapeutisk oral eller IV antibiotika innen 1 uke før C1; Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forebygge en urinveisinfeksjon eller for å forhindre forverring av kronisk obstruktiv lungesykdom) er kvalifisert.
• Betydelig kardiovaskulær sykdom, som New York Heart Association hjertesykdom (klasse II eller høyere), hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke innen 3 måneder før inkludering, ustabile arytmier eller ustabil angina
• Større kirurgisk prosedyre annet enn for diagnose innen 28 dager før C1 eller forventning om behov for en større kirurgisk prosedyre i løpet av studien
• Andre sykdommer, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som kontraindiserer bruken av et undersøkelsesmiddel eller som kan påvirke tolkningen av resultatene eller gjøre pasienten i høy risiko for behandlingskomplikasjoner
• Symptomatiske hjernemetastaser;
• Pasienter med sykdommer eller tilstander som forstyrrer deres evne til å forstå, følge og/eller følge studieprosedyrer
• Samtidig deltakelse i enhver terapeutisk klinisk studie
• Pasient frihetsberøvet eller plassert under en veileders myndighet
• Vurdert av etterforskeren å være ute av stand til eller uvillig til å overholde kravene i protokollen

Eksklusjonskriterier knyttet til medisiner

• Enhver godkjent anti-kreftbehandling, inkludert hormonbehandling innen 7 dager før C1 av studiebehandlingen.
• Behandling med andre undersøkelsesmidler med terapeutisk hensikt innen 28 dager før C1

• Tidligere behandling med CD137-agonister eller immunsjekkpunktblokkadeterapier, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer

  • Pasienter som tidligere har hatt anti-cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert antigen 4 (CTLA-4)-behandling kan bli registrert, forutsatt at følgende krav er oppfylt:
  • Siste dose av anti-CTLA-4 minst 6 uker før C1
  • Ingen historie med alvorlige immunrelaterte bivirkninger fra anti-CTLA-4 (NCI CTCAE Grade 3/4)
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, interferoner, interleukin 2) innen 4 uker eller 5 halveringstider av legemidlet, avhengig av hva som er lengst, før C1; Forhåndsbehandling med kreftvaksiner er tillatt.
• Behandling med systemiske immunsuppressive medisiner (inkludert, men ikke begrenset til, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [anti-TNF]-midler) innen 2 uker før C1

Eksklusjonskriterier knyttet til kjemoterapi

• Anamnese med allergiske reaksjoner på cisplatin, karboplatin eller andre platinaholdige forbindelser
• Pasienter med nedsatt hørsel (cisplatin)
• Grad > eller = 2 perifer nevropati som definert av NCI CTCAE v5.0 (cisplatin)
• CRCL < 60 ml/min for cisplatin eller < 45 ml/min for karboplatin ved bruk av Cockcroft-Gault-metoden

Eksklusjonskriterier knyttet til Bevacizumab

• Medisinsk ukontrollert hypertensjon (definert som PAS>150 og/eller PAD>100 mmHg)
• Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati

• Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom (innen 6 måneder før C1) som er ukontrollert av medisiner eller kan forstyrre administrering av prøvebehandling:

  • Aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon
  • Nylig arteriell trombose
  • Hemoptyse (>en halv teskje knallrødt blod per episode (innen en måned før C1) (grad 2 hemoptyse)
• Anamnese med dokumentert hemorragisk diatese eller koagulopati
• Anamnese med abdominal eller trakeosfageal fistel eller perforering innen 6 måneder før C1
• Kjernebiopsi eller annen mindre kirurgisk prosedyre innen 7 dager før bevacizumab
• Kliniske tegn eller gastrointestinal obstruksjon eller behov for rutinemessig parenteral hydrering, ernæring eller sondeernæring
• Bevis på abdominal fri luft som ikke er forklart av paracentese eller nylig kirurgisk prosedyre
• Større operasjon innen 28 dager før C1
• Alvorlig, ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet benbrudd
• Proteinuri >1g/24t urinsamling
• Alle pasienter med >2+ protein på peilepinneurinalyse ved baseline må gjennomgå en 24-timers urinsamling og må demonstrere < eller = 1g protein i løpet av 24 timer.
• Kjent følsomhet overfor enhver komponent i bevacizumab
• Strålebehandling innen 21 dager før C1 (unntatt symptomatiske lesjoner som er mottagelig for palliativ strålebehandling)
• Tilstrekkelig hematologisk funksjon, lever- og nyrefunksjon er nødvendig (inkludert kreatininclearance 45 ml/min ved baseline og 45 ml/min før starten av enhver påfølgende syklus ved bruk av Cockcroft-Gault-metoden.