Een studie ter evaluatie van platina-pemetrexed-atezolizumab (+/-bevacizumab) voor patiënten met stadium IIIB/IV niet-plaveiselcel niet-kleincellige longkanker met EGFR-mutaties, ALK-herschikking of ROS1-fusie progressie na gerichte therapieën (GFPC 06-2018)

Inclusiecriteria:

• Patiënt ouder dan 18 jaar
• Betrokkene aangesloten bij een passend stelsel van sociale zekerheid
• Ondertekende geïnformeerde toestemming vóór alle onderzoeksgerelateerde activiteiten en volgens lokale richtlijnen
• ECOG-prestatiestatus van 0 of 1
• Histologisch of cytologisch bevestigd, stadium IIIB/IV niet-plaveiselcel NSCLC (volgens de Union Internationale contre le Cancer/American Joint Committee on Cancer staging system, 7e editie).
• Patiënt met een sensibiliserende mutatie in het EGFR-gen moet ziekteprogressie hebben ervaren (tijdens of na de behandeling) of intolerantie hebben ervaren voor behandeling met een of meer EGFR-TKI's, zoals erlotinib, gefitinib, osimertinib of een andere EGFR-TKI die geschikt is voor de behandeling van EGFR-mutant NSCLC. Patiënten met stadium IIIB moesten niet opereerbaar zijn (dus niet in aanmerking komen voor radiochemotherapie gevolgd door een onderhoudsbehandeling met Durvalumab)
• Patiënt met een ALK-fusie-oncogen (bevestigd in lokaal laboratorium) moet ziekteprogressie hebben ervaren (tijdens of na behandeling) of intolerantie voor behandeling met een of meer ALK-remmers (d.w.z. crizotinib, alectinib, ceritinib) die geschikt zijn voor de behandeling van NSCLC bij patiënten met een ALK-fusie-oncogen
• Patiënt met een ROS1-fusie-oncogen (bevestigd in lokaal laboratorium) moet ziekteprogressie hebben ervaren (tijdens of na de behandeling) of intolerantie voor behandeling met een of meer ROS-remmers (d.w.z. crizotinib) die geschikt zijn voor de behandeling van NSCLC bij patiënten met een ROS1 fusie oncogen
• Geen eerdere chemotherapiebehandeling voor stadium IV niet-plaveiselcel NSCLC behalve indien minder dan 3 cycli, met een behandelingsvrij interval van ten minste 1 jaar vanaf C1 sinds de laatste chemotherapie
• Patiënt die eerder neo-adjuvante, adjuvante chemotherapie, radiotherapie of chemoradiotherapie heeft gekregen met curatieve intentie voor niet-gemetastaseerde ziekte, moet een behandelingsvrij interval van ten minste 6 maanden vanaf C1 hebben gehad sinds de laatste chemotherapie, radiotherapie of chemoradiotherapie

• Patiënt met een voorgeschiedenis van asymptomatische CZS-metastasen komt in aanmerking, op voorwaarde dat hij aan alle volgende criteria voldoet:

  • Alleen supratentoriale en cerebellaire metastasen toegestaan ​​(d.w.z. geen metastasen naar middenhersenen, pons, medulla of ruggenmerg)
  • Geen voortdurende behoefte aan corticosteroïden als therapie voor CZS-ziekte
  • Geen stereotactische bestraling binnen 7 dagen of gehele hersenbestraling binnen 14 dagen voorafgaand aan opname
• Meetbare ziekte, zoals gedefinieerd door RECIST v1.1
• Adequate hematologische en eindorgaanfunctie, gedefinieerd door het volgende laboratorium
• Adequate anticonceptiemethode tijdens de behandelingsperiode en ten minste 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab of 6 maanden na de laatste dosis chemotherapie

Uitsluitingscriteria:

Kankerspecifieke uitsluitingen

• Actieve CZS-metastasen zoals bepaald door CT of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) evaluatie tijdens screening en eerdere radiografische beoordelingen
• Ruggenmergcompressie niet definitief behandeld met chirurgie en/of bestraling of eerder gediagnosticeerde en behandelde ruggenmergcompressie zonder bewijs dat de ziekte klinisch stabiel is gedurende > of = 2 weken voorafgaand aan C1
• Leptomeningeale ziekte (aanwezigheid van kankercellen in cerebrale CSF of MRI met leptomeningeale laesie sterk verdacht van leptomeningeale ziekte)
• Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn
• Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die terugkerende drainageprocedures vereisen (eenmaal per maand of vaker); Patiënten met verblijfskatheters (bijv. PleurX) zijn toegestaan.
• Ongecontroleerde of symptomatische hypercalciëmie (>1,5 mmol/l geïoniseerd calcium of calcium >12 mg/dl of gecorrigeerd serumcalcium > ULN)
• Maligniteiten anders dan NSCLC binnen 5 jaar voorafgaand aan C1, met uitzondering van die met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden behandeld met verwachte curatieve uitkomst (zoals adequaat behandeld carcinoma in situ van de cervix, basale of plaveiselcelkanker, gelokaliseerde prostaatkanker chirurgisch behandeld met curatieve intentie, ductaal carcinoom in situ chirurgisch behandeld met curatieve intentie)

Algemene medische uitsluitingen

• Vrouwen die zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden tijdens het onderzoek
• Geschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
• Bekende overgevoeligheid of allergie voor biofarmaceutica geproduceerd in eierstokcellen van Chinese hamsters of voor een bestanddeel van de formulering van atezolizumab

• Geschiedenis van auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot myasthenia gravis, myositis, auto-immune hepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Guillain-Barré-syndroom, multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis

  • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie op een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon komen in aanmerking voor deze studie.
  • Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 op een stabiele dosis insuline komen in aanmerking voor deze studie
  • Patiënten met alleen eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met dermatologische verschijnselen worden toegelaten, mits ze aan de volgende voorwaarden voldoen:
  • Uitslag moet minder dan 10 procent van het lichaamsoppervlak (BSA) bedekken.
  • Geen acute exacerbaties van onderliggende aandoening in de afgelopen 12 maanden (geen PUVA [psoraleen plus ultraviolet A-straling], methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers, krachtige of orale steroïden vereist)
• Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen geïnduceerde pneumonitis, idiopathische pneumonitis of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van CT-thorax; Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan.
• Positieve test op HIV. Alle patiënten zullen worden getest op HIV voorafgaand aan C1 in de studie; patiënten die positief testen op HIV zullen worden uitgesloten van de studie.
• Patiënten met actieve hepatitis B (chronisch of acuut; gedefinieerd als een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]-test bij screening) of hepatitis C. Patiënten met een hepatitis B-virus (HBV)-infectie in het verleden of een verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [HBcAb] en afwezigheid van HBsAg) komen alleen in aanmerking als ze negatief zijn voor HBV-DNA. Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als PCR negatief is voor HCV-RNA.
• Actieve tuberculose
• Ernstige infecties binnen 4 weken voorafgaand aan C1, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking
• Therapeutische orale of intraveneuze antibiotica gekregen binnen 1 week voorafgaand aan C1; Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld ter voorkoming van een urineweginfectie of ter voorkoming van verergering van chronische obstructieve longziekte) komen in aanmerking.
• Aanzienlijke hart- en vaatziekten, zoals hartziekte van de New York Heart Association (klasse II of hoger), myocardinfarct of cerebrovasculair accident binnen 3 maanden voorafgaand aan opname, onstabiele aritmieën of onstabiele angina pectoris
• Grote chirurgische ingreep anders dan voor diagnose binnen 28 dagen voorafgaand aan C1 of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van het onderzoek
• Elke andere ziekte, metabole disfunctie, lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumuitvinding die een redelijk vermoeden geeft van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of die de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden of waardoor de patiënt een hoog risico loopt op behandelingscomplicaties
• Symptomatische hersenmetastasen;
• Patiënten met ziekten of aandoeningen die hun vermogen belemmeren om studieprocedures te begrijpen, te volgen en/of na te leven
• Gelijktijdige deelname aan een therapeutische klinische studie
• Patiënt is van zijn vrijheid beroofd of onder het gezag van een tutor geplaatst
• Door de onderzoeker beoordeeld als niet in staat of niet bereid om te voldoen aan de vereisten van het protocol

Uitsluitingscriteria met betrekking tot medicijnen

• Elke goedgekeurde antikankertherapie, inclusief hormonale therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan C1 van de onderzoeksbehandeling.
• Behandeling met een ander onderzoeksmiddel met therapeutische bedoeling binnen 28 dagen voorafgaand aan C1

• Voorafgaande behandeling met CD137-agonisten of immuuncheckpoint-blokkadetherapieën, anti-PD-1- en anti-PD-L1-therapeutische antilichamen

  • Patiënten die eerder een behandeling met anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen 4 (CTLA-4) hebben ondergaan, kunnen worden ingeschreven, mits aan de volgende vereisten wordt voldaan:
  • Laatste dosis anti-CTLA-4 minstens 6 weken voor C1
  • Geen voorgeschiedenis van ernstige immuungerelateerde bijwerkingen van anti-CTLA-4 (NCI CTCAE Graad 3/4)
• Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief, maar niet beperkt tot, interferonen, interleukine 2) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel, welke van de twee het langst is, voorafgaand aan C1; Voorafgaande behandeling met kankervaccins is toegestaan.
• Behandeling met systemische immunosuppressiva (inclusief, maar niet beperkt tot corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactor [anti-TNF]-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan C1

Uitsluitingscriteria gerelateerd aan chemotherapie

• Geschiedenis van allergische reacties op cisplatine, carboplatine of andere platinabevattende verbindingen
• Patiënten met een gehoorstoornis (cisplatine)
• Graad > of = 2 perifere neuropathie zoals gedefinieerd door NCI CTCAE v5.0 (cisplatine)
• CRCL < 60 ml/min voor cisplatine of < 45 ml/min voor carboplatine volgens de Cockcroft-Gault-methode

Uitsluitingscriteria met betrekking tot Bevacizumab

• Medisch ongecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als PAS>150 en/of PAD>100 mmHg)
• Voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie

• Klinisch significante cardiovasculaire ziekte (binnen 6 maanden voorafgaand aan C1) die niet onder controle is met medicatie of die de toediening van een proefbehandeling kan verstoren:

  • Aorta-aneurysma dat chirurgisch herstel vereist
  • Recente arteriële trombose
  • Bloedspuwing (> een halve theelepel helderrood bloed per episode (binnen een maand voorafgaand aan C1) (bloedspuwing graad 2)
• Geschiedenis van gedocumenteerde hemorragische diathese of coagulopathie
• Geschiedenis van abdominale of tracheophageale fistel of perforatie binnen 6 maanden voorafgaand aan C1
• Kernbiopsie of andere kleine chirurgische ingreep binnen 7 dagen vóór bevacizumab
• Klinische symptomen of gastro-intestinale obstructie of behoefte aan routinematige parenterale hydratatie, voeding of sondevoeding
• Bewijs van vrije lucht in de buik, niet verklaard door paracentese of recente chirurgische ingreep
• Grote operatie binnen 28 dagen voor C1
• Ernstige, niet-genezende wond, actieve zweer of onbehandelde botbreuk
• Proteïnurie > 1 g/24 uur urineverzameling
• Alle patiënten met meer dan 2+ eiwit op peilstokurineonderzoek bij aanvang moeten een 24-uurs urineverzameling ondergaan en moeten < of = 1 g eiwit in 24 uur aantonen.
• Bekende gevoeligheid voor elk bestanddeel van bevacizumab
• Bestralingstherapie binnen 21 dagen vóór C1 (behalve symptomatische laesies die vatbaar zijn voor palliatieve radiotherapie)
• Adequate hematologische, lever- en nierfunctie vereist (inclusief creatinineklaring 45 ml/min bij baseline en 45 ml/min voor aanvang van een volgende cyclus met behulp van de Cockcroft-Gault-methode.