Um estudo avaliando platina-pemetrexede-atezolizumabe (+/-bevacizumabe) para pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas não escamoso estágio IIIB/IV com mutações EGFR, rearranjo ALK ou fusão ROS1 progredindo após terapias direcionadas (GFPC 06-2018)

Critério de inclusão:

• Paciente maior de 18 anos
• Sujeito filiado a um sistema de segurança social adequado
• Consentimento informado assinado antes de qualquer atividade relacionada ao estudo e de acordo com as diretrizes locais
• Status de desempenho ECOG de 0 ou 1
• NSCLC não escamoso estágio IIIB/IV confirmado histologicamente ou citologicamente (de acordo com o sistema de estadiamento Union Internationale contre le Cancer/American Joint Committee on Cancer, 7ª edição).
• Paciente com mutação sensibilizante no gene EGFR deve ter apresentado progressão da doença (durante ou após o tratamento) ou intolerância ao tratamento com um ou mais EGFR TKIs, como erlotinib, gefitinib, osimertinib ou outro EGFR TKI apropriado para o tratamento de EGFR-mutante NSCLC. Pacientes com estágio IIIB não podem ser operados (isso significa não elegíveis para radioquimioterapia seguida de tratamento de manutenção com Durvalumabe)
• O paciente com um oncogene de fusão ALK (confirmado em laboratório local) deve ter apresentado progressão da doença (durante ou após o tratamento) ou intolerância ao tratamento com um ou mais inibidores de ALK (isto é, crizotinibe, alectinibe, ceritinibe) apropriados para o tratamento de NSCLC em pacientes tendo um oncogene de fusão ALK
• O paciente com um oncogene de fusão ROS1 (confirmado em laboratório local) deve ter apresentado progressão da doença (durante ou após o tratamento) ou intolerância ao tratamento com um ou mais inibidores de ROS (ou seja, crizotinibe) apropriado para o tratamento de NSCLC em pacientes com ROS1 oncogene de fusão
• Nenhum tratamento quimioterápico anterior para NSCLC não escamoso em estágio IV, exceto se menos de 3 ciclos, com intervalo livre de tratamento de pelo menos 1 ano desde C1 desde a última quimioterapia
• Paciente que recebeu quimioterapia neoadjuvante, adjuvante, radioterapia ou quimiorradioterapia com intenção curativa para doença não metastática deve ter experimentado um intervalo sem tratamento de pelo menos 6 meses desde C1 desde a última quimioterapia, radioterapia ou quimiorradioterapia

• Paciente com história de metástases assintomáticas no SNC é elegível, desde que preencha todos os seguintes critérios:

  • Somente metástases supratentoriais e cerebelares são permitidas (ou seja, sem metástases no mesencéfalo, ponte, bulbo ou medula espinhal)
  • Não há necessidade contínua de corticosteroides como terapia para doenças do SNC
  • Nenhuma radiação estereotáxica dentro de 7 dias ou radiação de todo o cérebro dentro de 14 dias antes da inclusão
• Doença mensurável, conforme definido pelo RECIST v1.1
• Função hematológica e de órgão-alvo adequada, definida pelo seguinte laboratório
• Método contraceptivo adequado durante o período de tratamento e pelo menos 5 meses após a última dose de atezolizumabe ou 6 meses após a última dose de quimioterapia

Critério de exclusão:

Exclusões específicas de câncer

• Metástases ativas do SNC, conforme determinado pela avaliação por TC ou ressonância magnética (MRI) durante a triagem e avaliações radiográficas anteriores
• Compressão da medula espinhal não tratada definitivamente com cirurgia e/ou radioterapia ou compressão da medula espinhal previamente diagnosticada e tratada sem evidência de que a doença esteve clinicamente estável por > ou = 2 semanas antes de C1
• Doença leptomeníngea (Presença de células cancerígenas no LCR ou ressonância magnética cerebral com lesão leptomeníngea fortemente suspeita de doença leptomeníngea)
• Dor não controlada relacionada ao tumor
• derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou com mais frequência); Pacientes com cateteres de demora (por exemplo, PleurX) são permitidos.
• Hipercalcemia não controlada ou sintomática (>1,5 mmol/L de cálcio ionizado ou cálcio >12 mg/dL ou cálcio sérico corrigido > LSN)
• Malignidades diferentes de NSCLC dentro de 5 anos antes de C1, com exceção daqueles com risco insignificante de metástase ou morte tratados com resultado curativo esperado (como carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de pele localizado câncer de próstata tratado cirurgicamente com intenção curativa, carcinoma ductal in situ tratado cirurgicamente com intenção curativa)

Exclusões médicas gerais

• Mulheres grávidas, lactantes ou com intenção de engravidar durante o estudo
• História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
• Hipersensibilidade ou alergia conhecida a biofármacos produzidos em células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de atezolizumabe

• História de doença autoimune, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite

  • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para este estudo.
  • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado em regime de dose estável de insulina são elegíveis para este estudo
  • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas são permitidos desde que atendam às seguintes condições:
  • A erupção deve cobrir menos de 10 por cento da área de superfície corporal (BSA).
  • Sem exacerbações agudas de condições subjacentes nos últimos 12 meses (sem necessidade de PUVA [psoraleno mais radiação ultravioleta A], metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina, esteroides orais ou de alta potência)
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (p. História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida.
• Teste positivo para HIV. Todos os pacientes serão testados para HIV antes de C1 entrar no estudo; pacientes com teste positivo para HIV serão excluídos do estudo.
• Pacientes com hepatite B ativa (crônica ou aguda; definida como tendo um teste de antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] positivo na triagem) ou hepatite C. Pacientes com infecção anterior pelo vírus da hepatite B (HBV) ou infecção por HBV resolvida (definida como a presença de anticorpo núcleo da hepatite B [HBcAb] e ausência de HBsAg) são elegíveis apenas se forem negativos para DNA do HBV. Os pacientes positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis somente se a PCR for negativa para o RNA do HCV.
• tuberculose ativa
• Infecções graves dentro de 4 semanas antes de C1, incluindo, mas não limitado a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave
• Recebeu antibióticos terapêuticos orais ou IV dentro de 1 semana antes de C1; Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenção de infecção do trato urinário ou para prevenir a exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis.
• Doença cardiovascular significativa, como doença cardíaca da New York Heart Association (Classe II ou superior), infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral nos 3 meses anteriores à inclusão, arritmias instáveis ​​ou angina instável
• Procedimento cirúrgico importante que não seja para diagnóstico dentro de 28 dias antes de C1 ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o estudo
• Quaisquer outras doenças, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento em investigação ou que possa afetar a interpretação dos resultados ou tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento
• Metástases cerebrais sintomáticas;
• Pacientes com doenças ou condições que interferem em sua capacidade de entender, seguir e/ou cumprir os procedimentos do estudo
• Participação simultânea em qualquer ensaio clínico terapêutico
• Paciente privado de liberdade ou colocado sob a autoridade de um tutor
• Avaliado pelo investigador como incapaz ou indisposto a cumprir os requisitos do protocolo

Critérios de exclusão relacionados a medicamentos

• Qualquer terapia anti-câncer aprovada, incluindo terapia hormonal dentro de 7 dias antes do C1 do tratamento do estudo.
• Tratamento com qualquer outro agente experimental com intenção terapêutica dentro de 28 dias antes de C1

• Tratamento prévio com agonistas de CD137 ou terapias de bloqueio de checkpoint imunológico, anticorpos terapêuticos anti-PD-1 e anti-PD-L1

  • Os pacientes que receberam tratamento anterior anti-linfócito T anti-citotóxico associado ao antígeno 4 (CTLA-4) podem ser inscritos, desde que os seguintes requisitos sejam atendidos:
  • Última dose de anti-CTLA-4 pelo menos 6 semanas antes de C1
  • Sem histórico de efeitos adversos graves relacionados ao sistema imunológico do anti-CTLA-4 (NCI CTCAE Grau 3/4)
• Tratamento com agentes imunoestimulantes sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferons, interleucina 2) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas da droga, o que for mais longo, antes de C1; O tratamento prévio com vacinas contra o câncer é permitido.
• Tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral [anti-TNF]) dentro de 2 semanas antes de C1

Critérios de exclusão relacionados à quimioterapia

• História de reações alérgicas à cisplatina, carboplatina ou outros compostos contendo platina
• Pacientes com deficiência auditiva (cisplatina)
• Grau > ou = 2 neuropatia periférica conforme definido por NCI CTCAE v5.0 (cisplatina)
• CRCL < 60 mL/min para cisplatina ou < 45 mL/min para carboplatina usando o método Cockcroft-Gault

Critérios de exclusão relacionados ao Bevacizumabe

• Hipertensão medicamente não controlada (definida como PAS>150 e/ou PAD>100 mmHg)
• História prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva

• Doença cardiovascular clinicamente significativa (dentro de 6 meses antes de C1) que não é controlada por medicamentos ou pode interferir na administração do tratamento experimental:

  • Aneurisma da aorta requer reparo cirúrgico
  • Trombose arterial recente
  • Hemoptise (> meia colher de chá de sangue vermelho brilhante por episódio (dentro de um mês antes de C1) (grau 2 hemoptise)
• História de diátese hemorrágica documentada ou coagulopatia
• História de fístula ou perfuração abdominal ou traqueosfágica nos 6 meses anteriores a C1
• Biópsia central ou outro procedimento cirúrgico menor dentro de 7 dias antes do bevacizumabe
• Sinais clínicos ou obstrução gastrointestinal ou necessidade de hidratação parenteral de rotina, nutrição ou alimentação por sonda
• Evidência de ar livre abdominal não explicada por paracentese ou procedimento cirúrgico recente
• Cirurgia de grande porte dentro de 28 dias antes de C1
• Ferida grave que não cicatriza, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada
• Proteinúria >1g/24h coleta de urina
• Todos os pacientes com proteína >2+ no exame de urina com vareta reagente devem ser submetidos a uma coleta de urina de 24 horas e devem demonstrar < ou = 1g de proteína em 24 horas.
• Sensibilidade conhecida a qualquer componente do bevacizumabe
• Radioterapia dentro de 21 dias antes de C1 (exceto lesões sintomáticas passíveis de radioterapia paliativa)
• Função hematológica, hepática e renal adequada necessária (incluindo depuração de creatinina 45 mL/min na linha de base e 45 mL/min antes do início de qualquer ciclo subsequente usando o Método Cockcroft-Gault.