Studie hodnotící platinum-pemetrexed-atezolizumab (+/-Bevacizumab) u pacientů se stadiem IIIB/IV neskvamózním nemalobuněčným karcinomem plic s mutacemi EGFR, přeuspořádáním ALK nebo progresí fúze ROS1 po cílených terapiích (GFPC 06-2018)

Kritéria pro zařazení:

• Pacient starší 18 let
• Subjekt přidružený k příslušnému systému sociálního zabezpečení
• Podepsaný informovaný souhlas před jakoukoli činností související se studiem a v souladu s místními směrnicemi
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1
• Histologicky nebo cytologicky potvrzený, neskvamózní NSCLC stadia IIIB/IV (podle Union Internationale contre le Cancer/American Joint Committee on Cancer staging system, 7th edition).
• Pacient se senzibilizující mutací v genu EGFR musí mít progresi onemocnění (během léčby nebo po ní) nebo nesnášenlivost léčby jedním nebo více EGFR TKI, jako je erlotinib, gefitinib, osimertinib nebo jiný EGFR TKI vhodný pro léčbu mutantu EGFR NSCLC. Pacienti ve stádiu IIIB museli být neoperovatelní (to znamená, že nebyli způsobilí pro radiochemoterapii s následnou udržovací léčbou Durvalumabem)
• Pacient s fúzním onkogenem ALK (potvrzeným v místní laboratoři) musí mít progresi onemocnění (během léčby nebo po ní) nebo nesnášenlivost léčby jedním nebo více inhibitory ALK (tj. krizotinib, alectinib, ceritinib) vhodnými pro léčbu NSCLC u pacientů mající fúzní onkogen ALK
• Pacient s fúzním onkogenem ROS1 (potvrzeným v místní laboratoři) musí mít progresi onemocnění (během léčby nebo po ní) nebo nesnášenlivost na léčbu jedním nebo více inhibitory ROS (tj. krizotinib), které jsou vhodné pro léčbu NSCLC u pacientů s ROS1 fúzní onkogen
• Žádná předchozí chemoterapeutická léčba neskvamózního NSCLC stadia IV, kromě případů, kdy byly kratší než 3 cykly, s intervalem léčby alespoň 1 rok od C1 od poslední chemoterapie
• Pacient, který dříve absolvoval neoadjuvantní, adjuvantní chemoterapii, radioterapii nebo chemoradioterapii s kurativním záměrem pro nemetastatické onemocnění, musí mít od poslední chemoterapie, radioterapie nebo chemoradioterapie období bez léčby v délce alespoň 6 měsíců od C1

• Pacient s anamnézou asymptomatických metastáz do CNS je způsobilý, pokud splňuje všechna následující kritéria:

  • Jsou povoleny pouze supratentoriální a cerebelární metastázy (tj. žádné metastázy do středního mozku, mostu mostu, dřeně nebo míchy)
  • Kortikosteroidy jako léčba onemocnění CNS nejsou nadále vyžadovány
  • Žádné stereotaktické záření do 7 dnů nebo záření celého mozku během 14 dnů před zařazením
• Měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST v1.1
• Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů, definovaná následující laboratoří
• Adekvátní metoda antikoncepce během léčebného období a alespoň 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu nebo 6 měsíců po poslední dávce chemoterapie

Kritéria vyloučení:

Výjimky specifické pro rakovinu

• Aktivní metastázy do CNS zjištěné CT nebo vyšetřením magnetickou rezonancí (MRI) během screeningu a předchozího radiografického hodnocení
• Komprese míchy není definitivně léčena operací a/nebo ozařováním nebo dříve diagnostikovaná a léčená komprese míchy bez důkazu, že onemocnění bylo klinicky stabilní po dobu > nebo = 2 týdny před C1
• Leptomeningeální onemocnění (Přítomnost rakovinných buněk v mozkomíšním moku nebo MRI s leptomeningeální lézí silně podezřelou z leptomeningeální choroby)
• Nekontrolovaná bolest související s nádorem
• Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury (jednou měsíčně nebo častěji); Pacienti se zavedenými katetry (např. PleurX) jsou povoleni.
• Nekontrolovaná nebo symptomatická hyperkalcémie (>1,5 mmol/l ionizovaného vápníku nebo vápníku >12 mg/dl nebo korigovaného sérového vápníku > ULN)
• Malignity jiné než NSCLC během 5 let před C1, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí léčených s očekávaným léčebným výsledkem (jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty léčený chirurgicky s kurativním záměrem, duktální karcinom in situ léčený chirurgicky s kurativním záměrem)

Všeobecné lékařské výluky

• Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo plánují otěhotnět během studie
• Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze
• Známá přecitlivělost nebo alergie na biofarmaka produkovaná v buňkách vaječníků čínského křečka nebo na kteroukoli složku lékové formy atezolizumabu

• Autoimunitní onemocnění v anamnéze, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjogrenův syndrom, Guillain-Barrého syndrom, roztroušená skleróza vaskulitida nebo glomerulonefritida

  • Do této studie jsou vhodní pacienti s anamnézou autoimunitní hypotyreózy na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu.
  • Pro tuto studii jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu na stabilní dávce inzulínového režimu
  • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem s dermatologickými projevy jsou povoleni pouze za předpokladu, že splňují následující podmínky:
  • Vyrážka musí pokrývat méně než 10 procent tělesného povrchu (BSA).
  • Žádné akutní exacerbace základního stavu během předchozích 12 měsíců (nevyžadující PUVA [psoralen plus ultrafialové A záření], metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu, vysoce účinné nebo perorální steroidy)
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), lékem indukovaná pneumonitida, idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu CT hrudníku; Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena.
• Pozitivní test na HIV. Všichni pacienti budou testováni na HIV před C1 do studie; pacienti s pozitivním testem na HIV budou ze studie vyloučeni.
• Pacienti s aktivní hepatitidou B (chronickou nebo akutní; definovanou jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] při screeningu) nebo hepatitidou C. Pacienti s prodělanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrová protilátka proti hepatitidě B [HBcAb] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilé pouze v případě, že jsou negativní na HBV DNA. Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je PCR negativní na HCV RNA.
• Aktivní tuberkulóza
• Těžké infekce během 4 týdnů před C1, včetně, ale bez omezení na, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémie nebo těžké pneumonie
• Dostali terapeutická perorální nebo IV antibiotika během 1 týdne před C1; Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo k prevenci exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí.
• Významné kardiovaskulární onemocnění, jako je srdeční onemocnění New York Heart Association (třída II nebo vyšší), infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda během 3 měsíců před zařazením, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris
• Velký chirurgický zákrok jiný než pro diagnostiku během 28 dnů před C1 nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie
• Jakákoli jiná onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku nebo který může ovlivnit interpretaci výsledků nebo vystavit pacienta vysokému riziku komplikací léčby
• Symptomatické metastázy v mozku;
• Pacienti s nemocemi nebo stavy, které narušují jejich schopnost porozumět, dodržovat a/nebo dodržovat studijní postupy
• Souběžná účast v jakékoli terapeutické klinické studii
• Pacient zbavený svobody nebo pod dohledem vychovatele
• Vyšetřovatel posoudil jako neschopnost nebo neochotu splnit požadavky protokolu

Kritéria vyloučení související s léky

• Jakákoli schválená protinádorová terapie, včetně hormonální terapie během 7 dnů před C1 studijní léčby.
• Léčba jakýmkoli jiným hodnoceným činidlem s terapeutickým záměrem během 28 dnů před C1

• Předchozí léčba agonisty CD137 nebo terapie blokády imunitního kontrolního bodu, terapeutické protilátky anti-PD-1 a anti-PD-L1

  • Pacienti, kteří již dříve podstoupili anticytotoxickou léčbu antigenem 4 spojeným s T-lymfocyty (CTLA-4), mohou být zařazeni za předpokladu, že jsou splněny následující požadavky:
  • Poslední dávka anti-CTLA-4 alespoň 6 týdnů před C1
  • Žádná historie závažných imunitních nežádoucích účinků anti-CTLA-4 (NCI CTCAE stupeň 3/4)
• Léčba systémovými imunostimulačními činidly (včetně, ale bez omezení, interferonů, interleukinu 2) během 4 týdnů nebo 5 poločasů léčiva, podle toho, co je delší, před C1; Předchozí léčba vakcínami proti rakovině je povolena.
• Léčba systémovými imunosupresivními léky (včetně, aniž by byl výčet omezující, kortikosteroidů, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru [anti-TNF]) během 2 týdnů před C1

Kritéria vyloučení související s chemoterapií

• Anamnéza alergických reakcí na cisplatinu, karboplatinu nebo jiné sloučeniny obsahující platinu
• Pacienti se sluchovým postižením (cisplatina)
• Periferní neuropatie stupně > nebo = 2 podle definice NCI CTCAE v5.0 (cisplatina)
• CRCL < 60 ml/min pro cisplatinu nebo < 45 ml/min pro karboplatinu pomocí metody Cockcroft-Gault

Kritéria vyloučení týkající se bevacizumabu

• Lékařsky nekontrolovaná hypertenze (definovaná jako PAS>150 a/nebo PAD>100 mmHg)
• Předchozí anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie

• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění (během 6 měsíců před C1), které je nekontrolovatelné medikací nebo může interferovat s podáváním zkušební léčby:

  • Aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu
  • Nedávná arteriální trombóza
  • Hemoptýza (> půl čajové lžičky jasně červené krve na epizodu (během jednoho měsíce před C1) (hemoptýza 2. stupně)
• Anamnéza dokumentované hemoragické diatézy nebo koagulopatie
• Anamnéza břišní nebo tracheosfágové píštěle nebo perforace během 6 měsíců před C1
• Základní biopsie nebo jiný menší chirurgický výkon do 7 dnů před bevacizumabem
• Klinické příznaky nebo gastrointestinální obstrukce nebo požadavek na rutinní parenterální hydrataci, výživu nebo sondovou výživu
• Důkaz volného vzduchu v břiše není vysvětlen paracentézou nebo nedávným chirurgickým zákrokem
• Velká operace do 28 dnů před C1
• Závažná, nehojící se rána, aktivní vřed nebo neléčená zlomenina kosti
• Proteinurie >1g/24h sběr moči
• Všichni pacienti s >2+ proteinem na vyšetření moči proužkem na začátku musí podstoupit 24hodinový sběr moči a musí prokázat < nebo = 1 g proteinu za 24 hodin.
• Známá citlivost na kteroukoli složku bevacizumabu
• Radiační terapie během 21 dnů před C1 (kromě symptomatických lézí přístupných paliativní radioterapii)
• Vyžaduje se adekvátní hematologická, jaterní a renální funkce (včetně clearance kreatininu 45 ml/min na začátku a 45 ml/min před začátkem jakéhokoli následujícího cyklu pomocí Cockcroft-Gaultovy metody.