Исследование по оценке комбинации платина-пеметрекседа-атезолизумаб (+/-бевацизумаб) у пациентов с неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого IIIB/IV стадии с мутациями EGFR, перестройкой ALK или слиянием ROS1, прогрессирующим после таргетной терапии (GFPC 06-2018)

Критерии включения:

• Пациент старше 18 лет
• Субъект связан с соответствующей системой социального обеспечения
• Подписанное информированное согласие перед любыми действиями, связанными с испытанием, и в соответствии с местными правилами.
• Статус производительности ECOG 0 или 1
• Гистологически или цитологически подтвержденный неплоскоклеточный НМРЛ стадии IIIB/IV (согласно системе стадирования Международного союза борьбы с раком/Американского объединенного комитета по раку, 7-е издание).
• Пациент с сенсибилизирующей мутацией в гене EGFR должен иметь прогрессирование заболевания (во время или после лечения) или непереносимость лечения одним или несколькими ИТК EGFR, такими как эрлотиниб, гефитиниб, осимертиниб или другой ИТК EGFR, подходящий для лечения EGFR-мутантного НМРЛ. Пациенты со стадией IIIB должны были быть неоперабельными (это означает, что они не подходили для радиохимиотерапии с последующей поддерживающей терапией дурвалумабом).
• Пациент с онкогеном слияния ALK (подтвержденным в местной лаборатории) должен иметь прогрессирование заболевания (во время или после лечения) или непереносимость лечения одним или несколькими ингибиторами ALK (например, кризотинибом, алектинибом, церитинибом), подходящим для лечения НМРЛ у пациентов. наличие онкогена слияния ALK
• Пациент с онкогеном слияния ROS1 (подтвержденным в местной лаборатории) должен иметь прогрессирование заболевания (во время или после лечения) или непереносимость лечения одним или несколькими ингибиторами ROS (например, кризотинибом), подходящими для лечения НМРЛ у пациентов с ROS1. онкоген слияния
• Никакой предшествующей химиотерапии неплоскоклеточного НМРЛ стадии IV, за исключением случаев, когда менее 3 циклов, с перерывом в лечении не менее 1 года от C1 с момента последней химиотерапии
• Пациенты, ранее получавшие неоадъювантную, адъювантную химиотерапию, лучевую терапию или химиолучевую терапию с целью излечения от неметастатического заболевания, должны иметь перерыв в лечении не менее 6 месяцев после C1 с момента последней химиотерапии, лучевой терапии или химиолучевой терапии.

• Пациент с бессимптомными метастазами в ЦНС в анамнезе имеет право на участие, если он соответствует всем следующим критериям:

  • Допускаются только супратенториальные и мозжечковые метастазы (т.е. метастазы в средний мозг, мост, продолговатый мозг или спинной мозг запрещены)
  • Нет постоянной потребности в кортикостероидах для лечения заболеваний ЦНС.
  • Отсутствие стереотаксического облучения в течение 7 дней или облучения всего мозга в течение 14 дней до включения
• Поддающееся измерению заболевание, как определено RECIST v1.1
• Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая следующей лабораторией
• Адекватный метод контрацепции в период лечения и по крайней мере через 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба или через 6 месяцев после последней дозы химиотерапии

Критерий исключения:

Исключения, связанные с раком

• Активные метастазы в ЦНС, определяемые с помощью КТ или магнитно-резонансной томографии (МРТ) во время скрининга и предшествующих рентгенологических оценок
• Компрессия спинного мозга без окончательного лечения хирургическим вмешательством и/или лучевой терапией или ранее диагностированная и пролеченная компрессия спинного мозга без доказательств того, что заболевание было клинически стабильным в течение > или = 2 недель до С1
• Лептоменингеальное заболевание (наличие раковых клеток в церебральной спинномозговой жидкости или МРТ с лептоменингеальным поражением, при сильном подозрении на лептоменингеальное заболевание)
• Неконтролируемая боль, связанная с опухолью
• Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур (один раз в месяц или чаще); Допускаются пациенты с постоянными катетерами (например, PleurX).
• Неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия (ионизированный кальций > 1,5 ммоль/л или кальций > 12 мг/дл или скорректированный кальций в сыворотке > ВГН)
• Злокачественные новообразования, отличные от НМРЛ, в течение 5 лет до С1, за исключением случаев с незначительным риском метастазирования или смерти, пролеченных с ожидаемым излечивающим исходом (например, адекватно пролеченная карцинома in situ шейки матки, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, локализованный рак). рак предстательной железы лечится хирургическим путем с лечебной целью, карцинома протоков in situ лечится хирургическим путем с лечебной целью)

Общие медицинские исключения

• Женщины, которые беременны, кормят грудью или планируют забеременеть во время исследования
• Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе.
• Известная гиперчувствительность или аллергия на биофармацевтические препараты, полученные из клеток яичников китайского хомячка, или на любой компонент препарата атезолизумаб.

• Аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит

  • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, имеют право на участие в этом исследовании.
  • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, получающие стабильную дозу инсулина, имеют право на участие в этом исследовании.
  • Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго с дерматологическими проявлениями допускаются только при соблюдении следующих условий:
  • Сыпь должна покрывать менее 10 процентов площади поверхности тела (ППТ).
  • Отсутствие острых обострений основного заболевания в течение предшествующих 12 месяцев (не требующих ПУВА [псоралена плюс ультрафиолетовое облучение А], метотрексата, ретиноидов, биологических агентов, пероральных ингибиторов кальциневрина, сильнодействующих или пероральных стероидов)
• Наличие в анамнезе идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), медикаментозного пневмонита, идиопатического пневмонита или признаков активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки; Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз).
• Положительный тест на ВИЧ. Все пациенты будут проверены на ВИЧ до C1 в исследовании; пациенты с положительным результатом теста на ВИЧ будут исключены из исследования.
• Пациенты с активным гепатитом В (хроническим или острым; определяется как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] при скрининге) или гепатитом С. ядерное антитело к гепатиту В [HBcAb] и отсутствие HBsAg) подходят только в том случае, если они являются отрицательными в отношении ДНК HBV. Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие, только если ПЦР отрицателен на РНК ВГС.
• Активный туберкулез
• Тяжелые инфекции в течение 4 недель до С1, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
• Получал терапевтические пероральные или внутривенные антибиотики в течение 1 недели до С1; Пациенты, получающие антибиотики с профилактической целью (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или для предотвращения обострения хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие.
• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, такое как сердечное заболевание Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (класс II или выше), инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в течение 3 месяцев до включения, нестабильные аритмии или нестабильная стенокардия
• Серьезная хирургическая процедура, не связанная с диагностикой в ​​течение 28 дней до С1, или предполагаемая потребность в серьезной хирургической процедуре в ходе исследования.
• Любые другие заболевания, метаболические нарушения, результаты физического осмотра или клинические лабораторные данные, дающие обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которые противопоказывают применение исследуемого препарата или могут повлиять на интерпретацию результатов или подвергают пациента высокому риску осложнений лечения.
• Симптоматические метастазы в головной мозг;
• Пациенты с заболеваниями или состояниями, которые мешают их способности понимать, следовать и/или соблюдать процедуры исследования
• Одновременное участие в любом терапевтическом клиническом исследовании
• Пациент, лишенный свободы или помещенный под власть опекуна
• По оценке исследователя, неспособность или нежелание соблюдать требования протокола

Критерии исключения, связанные с лекарствами

• Любая одобренная противораковая терапия, включая гормональную терапию, в течение 7 дней до C1 исследуемого лечения.
• Лечение любым другим исследуемым агентом с терапевтической целью в течение 28 дней до C1

• Предшествующее лечение агонистами CD137 или терапией блокады иммунных контрольных точек, терапевтическими антителами против PD-1 и анти-PD-L1.

  • Пациенты, которые ранее проходили лечение антигеном 4, ассоциированным с цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTLA-4), могут быть зачислены при условии соблюдения следующих требований:
  • Последняя доза анти-CTLA-4 не менее чем за 6 недель до C1
  • Отсутствие в анамнезе тяжелых иммунозависимых побочных эффектов анти-CTLA-4 (NCI CTCAE Grade 3/4)
• Лечение системными иммуностимулирующими средствами (включая, но не ограничиваясь ими, интерфероны, интерлейкин 2) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что дольше, до С1; Допускается предварительное лечение противораковыми вакцинами.
• Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и средства против фактора некроза опухоли [анти-ФНО]) в течение 2 недель до С1

Критерии исключения, связанные с химиотерапией

• Аллергические реакции на цисплатин, карбоплатин или другие платиносодержащие соединения в анамнезе.
• Пациенты с нарушениями слуха (цисплатин)
• Периферическая невропатия > или = 2 степени по определению NCI CTCAE v5.0 (цисплатин)
• CRCL < 60 мл/мин для цисплатина или < 45 мл/мин для карбоплатина по методу Кокрофта-Голта

Критерии исключения, связанные с бевацизумабом

• Медикаментозно неконтролируемая гипертензия (определяемая как PAS>150 и/или PAD>100 мм рт.ст.)
• Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе

• Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание (в течение 6 месяцев до С1), которое не контролируется лекарствами или может помешать проведению пробного лечения:

  • Аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства
  • Недавний артериальный тромбоз
  • Кровохарканье (>половина чайной ложки ярко-красной крови на эпизод (в течение одного месяца до С1) (кровохарканье 2 степени)
• Документально подтвержденный геморрагический диатез или коагулопатия в анамнезе
• Наличие в анамнезе абдоминального или трахеофагеального свища или перфорации в течение 6 месяцев до С1
• Пункционная биопсия или другая малая хирургическая процедура в течение 7 дней до бевацизумаба
• Клинические признаки или желудочно-кишечная непроходимость или потребность в рутинной парентеральной гидратации, питании или кормлении через зонд
• Наличие свободного воздуха в брюшной полости, не объясненное парацентезом или недавней хирургической операцией.
• Серьезная операция в течение 28 дней до C1
• Серьезная, незаживающая рана, активная язва или невылеченный перелом кости
• Протеинурия > 1 г/24 ч сбора мочи
• Все пациенты с >2+ белка в анализе мочи на исходном уровне должны пройти 24-часовой сбор мочи и должны продемонстрировать < или = 1 г белка за 24 часа.
• Известная чувствительность к любому компоненту бевацизумаба
• Лучевая терапия в течение 21 дня до С1 (за исключением симптоматических поражений, поддающихся паллиативной лучевой терапии)
• Требуется адекватная гематологическая функция, функция печени и почек (включая клиренс креатинина 45 мл/мин в начале исследования и 45 мл/мин перед началом любого последующего цикла с использованием метода Кокрофта-Голта).